丙戊酸治療老年骨髓增生異常綜合征的療效探究

余敏，江峰錦

1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院血液腫瘤科，重慶 401120；2.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院創(chuàng)建辦，重慶 401120

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）屬于髓系克隆性疾病，起源于造血干細胞，其特征為髓系細胞發(fā)育、分化異常，臨床表現(xiàn)為無效造血、病態(tài)造血、難治性血細胞減少， 晚期患者可出現(xiàn)造血功能衰竭或轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。ˋML）。 AML 轉(zhuǎn)化、骨髓衰竭、并發(fā)癥是MDS 患者治療所面臨的主要問題。 MDS 病因不明，免疫因素等導(dǎo)致的細胞凋亡過度、 增殖異?？赡茉贛DS 發(fā)病中起重要作用。 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 （HDACI）可改變?nèi)旧w組蛋白結(jié)構(gòu)，促進被抑制基因表達，加快細胞分化成熟，誘導(dǎo)細胞凋亡、周期停滯。丙戊酸鈉具有HDAC抑制活性，可誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、凋亡，抑制其生長。 該研究選取2013 年8 月—2017 年12 月就診于重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院老年MDS 患者54 例， 探究丙戊酸治療老年MDS 的臨床療效。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診于重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院老年MDS 患者54 例，采用隨機數(shù)表法分組，各27 例。 對照組男16 例，女11 例；年齡61～76 歲，平均（68.46±3.58）歲；WHO（2008）分型：難治性貧血（RA）14 例，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）10 例，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多（RAS）3 例。 觀察組男17 例， 女10 例； 年齡62～75 歲， 平均（68.79±3.43）歲；RA15 例，RAEB9 例，RAS3 例。 兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 該研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

①納入標準：符合《血液病診斷與療效標準》中骨髓增生異常綜合征相關(guān)診斷標準[1]：持續(xù)一系或多系血細胞減少，骨髓涂片中原始細胞達5%～19%，粒細胞系、紅細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常細胞比例≥10%，環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%；MDS 常見染色體異常；兩組均知情并簽署知情同意書。 ②排除標準：葉酸、維生素B12缺乏；HIV 感染；慢性肝病；重金屬中毒；甲狀腺功能減退；其他可以導(dǎo)致血細胞減少或發(fā)育異常的非造血、造血系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

①對照組予以常規(guī)治療，RA、RAS 采用司坦唑醇等刺激骨髓造血藥物治療，RAEB 采用小劑量阿糖胞苷化療，均加強對癥治療。 觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以丙戊酸鈉（國藥準字H32020847）治療，口服丙戊酸鈉0.2 g/次，3 次/d，連續(xù)服用24 周。 ②治療后≥1 個月， 每周檢查1 次血常規(guī)，每3 個月檢查1 次骨髓象。

1.4 療效判定標準

參照 《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014 年版）》[2]，療效持續(xù)時間≥4 周，完全緩解：骨髓：原始細胞≤5%，各系細胞成熟正常，應(yīng)注明持續(xù)存在的發(fā)育異常；外周血：血紅蛋白≥110 g/L，中性粒細胞≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，原始細胞為0%。 部分緩解：骨髓原始細胞仍＞5%，但較治療前減少≥50%，其他同完全緩解標準。 穩(wěn)定：未達到部分緩解標準，但疾病無進展時間≥8 周。失敗：治療期間病情進展或患者死亡，表現(xiàn)為骨髓原始細胞比例增高、 血細胞減少加重或出現(xiàn)更高位亞型。 總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）×100%。

1.5 觀察指標

①臨床療效；②不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析, 計數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組治療總有效率對比， 觀察組74.07%高于對照組44.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n（%）]Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

對照組無明顯不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)嗜睡2 例，惡心1 例， 腹瀉1 例， 肝功能損傷1 例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為18.52%（5/27），組間對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.527，P=0.060）。

3 討論

MDS 為血液系統(tǒng)常見病，病因不明。 “組蛋白密碼”學(xué)說受到廣泛關(guān)注，該學(xué)說認為，染色體內(nèi)組蛋白N 端外遺傳學(xué)改變， 會影響DNA 與組蛋白親和性， 可調(diào)控基因表達。 機體細胞中組蛋白N 端去乙?；c乙酰化修飾保持動態(tài)平衡，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）可調(diào)控該動態(tài)平衡[3]。而惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展多與組蛋白去乙?；?I-IDAC)異常募集有關(guān)，局部染色質(zhì)重塑受到干擾，影響細胞生長、分化、凋亡的基因表達被抑制，進而引發(fā)腫瘤。另有研究發(fā)現(xiàn)[4]，骨髓中T、B、基質(zhì)細胞等參與的免疫損傷所致造血細胞凋亡過多是MDS 發(fā)病的重要原因，減輕免疫損傷可改善MDS 患者病情。 MDS 的原始肝細胞表型與多藥耐藥基因呈高表達， 導(dǎo)致MDS 對一般治療反應(yīng)較差，療效欠佳。故需尋找治療MDS 的有效方法，以控制病情、增強免疫抑制療效、延長患者生存時間。

研究指出[5]，多種短鏈脂肪酸可抑制腫瘤細胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細胞分化， 這與短鏈脂肪酸的HDAC 抑制作用有關(guān)。 HDAC 與HAT 可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)染色體組蛋白乙?；癄顟B(tài)，HAT 可將疏水的乙酰基引入組蛋白N 端賴氨酸殘基，增加組蛋白與DNA 間空間位阻與靜電引力，減弱其相互作用，促進DNA 解聚，增加染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活性，促使DNA模板與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄。 而HDAC 促使帶負電的DNA 與去乙?；髱д姷慕M蛋白結(jié)合， 染色質(zhì)呈阻抑結(jié)構(gòu)， 具有抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用。 乙?；缚烧{(diào)控DNA 轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細胞周期運行，修復(fù)DNA 損傷。 而去乙?；概c轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色體易位、細胞周期、基因沉默、細胞分化、增殖、凋亡有關(guān)。 腫瘤細胞中組蛋白多呈低乙?；?，組蛋白乙?；癄顟B(tài)失衡會引起染色質(zhì)重構(gòu)，激活癌基因，降低抑癌基因表達，導(dǎo)致細胞分化、凋亡異常。 相關(guān)研究認為，造血從多克隆轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺】赡軐儆谄鹗疾襟E，部分癌基因激活、抑癌基因失活及染色體改變可能促進單克隆造血生長、增殖及惡變[6]。MDS 患者外周血細胞數(shù)減少而骨髓增生活躍， 其原因可能為造血祖細胞增殖、分化的連續(xù)性出現(xiàn)斷裂，導(dǎo)致骨髓內(nèi)成熟前細胞死亡，即無效造血。

研究發(fā)現(xiàn)[7]，針對組蛋白改變的靶向治療可能逆轉(zhuǎn)部分惡性表型表達，具有良好的抑制腫瘤效果。 丙戊酸為短鏈脂肪酸，可抑制HDAC 活性，將組蛋白高度乙酰化，活化轉(zhuǎn)錄， 誘導(dǎo)人骨髓增生異常綜合征細胞 （MUTZ-1）凋亡， 減少MUTZ-1 細胞增殖， 可選擇性抑制腫瘤細胞生長，誘導(dǎo)其分化、凋亡，對正常造血細胞不具有嚴重毒性，并可與多種化療藥物協(xié)同發(fā)揮作用[8]。 該研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率74.07%， 高于對照組44.44%（P＜0.05﹚，說明丙戊酸治療老年MDS 患者療效顯著，能緩解病情，有助于減少輸血，可能是因為丙戊酸上調(diào)了部分調(diào)控造血因子基因表達。 丙戊酸常見不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、嗜睡、肝功能損害等，該研究中觀察組出現(xiàn)少量不良反應(yīng)，但與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明丙戊酸治療老年MDS 患者，安全性高。該次研究的結(jié)果表明，觀察組患者的治療總有效率為74.07%，對照組患者的治療總有效率為44.44%，張青宜等[9]報道丙戊酸聯(lián)合小劑量化療治療22 例中高危MDS 患者，2 個療程后CR 率為40.9%，總有效率77.2%，優(yōu)于常規(guī)小劑量化療組，且不增加毒副反應(yīng)，耐受性好。與該研究一致。龔蓉[10]等也報道丙戊酸鈉聯(lián)合等地西他濱治療MDS 效果良好，不良反應(yīng)輕微。

綜上所述，丙戊酸治療老年MDS 患者，療效顯著，能緩解病情，有助于減少輸血，且安全性高，值得推廣。 但本研究樣本量較少，需臨床擴充樣本量進一步驗證，且未對丙戊酸與其他藥物的協(xié)同作用及應(yīng)用時機進行研究。