危險因素與不同分子分型乳腺癌關(guān)系的病例對照研究

鐘欣晨，沈永梅，徐密，楊文珍，宋澤麗，鄭立平

（海南醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?571100）

0 引言

全世界女性惡性腫瘤中排名第1 位的是乳腺癌[1]，其死亡率僅次于肺癌而居第2 位[2]。2018 年美國最新癌癥統(tǒng)計報告顯示，乳腺癌占女性新發(fā)癌癥病例的30%，遠(yuǎn)超其他癌癥所占比例。而在中國國家癌癥中心近日發(fā)布的我國癌癥負(fù)擔(dān)最新結(jié)果（中國癌癥統(tǒng)計一般滯后三年，最新公布的數(shù)據(jù)為2014 年）中，乳腺癌也位居女性癌癥發(fā)病率首位。從2000年到2013 年，中國乳腺癌的年平均增長率約為3.5%，而美國同期則下降了0.4%[3]，表明我國乳腺癌的發(fā)病率有逐年快速上升的趨勢。有數(shù)據(jù)顯示，歐美發(fā)達國家女性患病以絕經(jīng)后為主，而中國的乳腺癌發(fā)病平均年齡比歐美年輕10-15 歲[4]，說明我國乳腺癌發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。乳腺癌是一類具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，目前將乳腺癌分為4 種分子亞型：LuminalA 型、LuminalB 型、HER-2 過表達型和基底樣型乳腺癌。由于本次調(diào)查中LuminalB 型的人數(shù)極少，故將LuminalA 型與LuminalB 型合并成Luminal 型。乳腺癌的發(fā)病原因尚不明確，目前認(rèn)為遺傳因素和一些能夠影響人體內(nèi)源性雌激素暴露水平的因素如月經(jīng)、生育因素等可能與乳腺癌的發(fā)病有關(guān)[5]。目前國內(nèi)外有關(guān)月經(jīng)、生育因素與乳腺癌關(guān)系的研究進行不少，但結(jié)論尚不一致，主要與研究的樣本量、不同人群的社會經(jīng)濟狀況等因素有關(guān)[6]。乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸、患者預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。不同亞型的乳腺癌在總生存期和無復(fù)發(fā)生存期上存在顯著差異，其中LuminalA 型的預(yù)后較好，而基底樣乳腺癌（以三陰型為主）的預(yù)后較差。要想防治乳腺癌，提高乳腺癌患者的生存率，除了早期診斷、早期治療、規(guī)范化治療以外，更重要的是早期預(yù)防。因此本文主要從病例對照研究出發(fā)，通過尋找危險因素對不同分子分型乳腺癌的影響，為早期預(yù)防乳腺癌提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 基本資料。本次研究的病例為2012 年12 月至2016 年11 月在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理組織學(xué)確診的女性乳腺癌病例，共273 例。對照為來自該院無乳腺疾病的女性體檢人群，共279 人。本次研究的對象，其心理素質(zhì)、性格特征、是否口服避孕藥、是否行乳腺美容手術(shù)等因素在研究組和對照組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 調(diào)查內(nèi)容及方法。采用病例對照研究設(shè)計，通過電話隨訪調(diào)查一般基本狀況、月經(jīng)及生育狀況等，調(diào)查員為海南醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院與公共衛(wèi)生學(xué)院的本科生，經(jīng)培訓(xùn)后使用統(tǒng)一調(diào)查表進行調(diào)查，從病例中隨機抽取300 份，失訪率9.0%，本研究有效。

1.3 質(zhì)量控制。正式調(diào)查之前先進行預(yù)調(diào)查，在調(diào)查過程中注重調(diào)查技術(shù)和提問方式，注意思維的連續(xù)性，由淺入深由遠(yuǎn)及近，以助于調(diào)查對象的回憶；在詢問中病例和對照一視同仁，調(diào)查的深度和廣度在組間保持一致，并且保證調(diào)查的環(huán)境和平均時間相同，從而有效地控制了調(diào)查偏倚和回憶偏倚。

1.4 生物學(xué)檢測。參照2013 年13 屆St Gallen 國際乳腺癌會議，可將乳腺癌患者分為四種，分別是LuminalA 型（ER+ and/or PR+，Her2-，Ki-67＜14%）、LuminalB 型（ER+ and/or PR+，Her2+，Ki-67 ≥14%）、過 表 達 型（ER-，PR-，Her2+）以及基底樣型（ER-，PR-，Her2-）。由于大量研究表明LuminalA 與LuminalB 具有相同的病原學(xué)，并且本研究中的LuminalB 型人數(shù)較少，故將兩者合并為Luminal 型，組織病理學(xué)診斷和免疫學(xué)組化均在海南省第一附屬醫(yī)院病理科完成。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析。調(diào)查表資料使用EpiData 軟件進行雙份錄入，核對無誤后供分析使用。采用統(tǒng)計分析軟件SPSS 12.0 對上述變量進行l(wèi)ogistic 多因素分析，連續(xù)變量按四分位數(shù)轉(zhuǎn)換成等級變量，采用相對危險度的近似估計值比值比（oddsratio，OR）及其及其95%可信區(qū)間（95%CI）估計各種危險因素與乳腺癌各分型的聯(lián)系強度。

2 結(jié)果

本次調(diào)查共收集有明確病理診斷并完成流行病學(xué)調(diào)查的乳腺癌病例273 例，其中227 例為Luminal 型乳腺癌（83.2%），32 例HER-2 過表達型乳腺癌（11.7%），14 例基底樣型乳腺癌（5.1%）。研究因素與乳腺癌關(guān)系的多因素logistic 回歸分析結(jié)果見表1。

首產(chǎn)年齡大（≥30 歲）增加了患Luminal 型和HER-2過表達型乳腺癌的危險，OR 值分別為2.094，（95%CI：1.204-3.640）和11.495，（95%CI：4.540-29.104）；胎兒活產(chǎn)數(shù)多（＞2 次）、母乳喂養(yǎng)少（＜6 個月）是所有分型乳腺癌的高危因素，胎兒活產(chǎn)數(shù)＞2 次在Luminal 型、HER-2 過表達型和基底樣型的OR 值分別為2.617，（95%CI：1.656-4.136）、3.424，（95%CI：1.445-8.113）和4.812，（95%CI：1.328-17.432）；人流次數(shù)＞2 是基地樣型的危險因素，OR=5.835（95%CI：1.490-22.844）；三種分型病例和對照的年齡差別均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；未絕經(jīng)是Luminal型乳腺癌的保護因素（P<0.05），OR 值=0.142，（95%CI：0.091-0.223）；未絕經(jīng)是HER-2 過表達型乳腺癌的保護因素OR=0.140，（95%CI：0.056-0.354）；初潮年齡≤14 歲是基底樣型乳腺癌的保護因素（P<0.05），OR=0.122（95%CI：0.028-0.520），詳情見表2、3、4。

3 討論

國外有研究發(fā)現(xiàn)首次活產(chǎn)年齡是乳腺癌的重要影響因素[7]。本研究結(jié)果顯示，首次活產(chǎn)年齡大增加了Luminal 型和HER-2過表達型乳腺癌的危險。首次活產(chǎn)年齡大之所以導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險增加，是因為乳腺腺體上皮的永久改變及乳腺細(xì)胞生物學(xué)特性的改變與第一次妊娠有關(guān)。在妊娠期細(xì)胞分化后，上皮細(xì)胞變得周期更長，而且G1 期時間延長，在這一時期允許DNA 修復(fù)。第一次妊娠的年齡越晚，DNA 產(chǎn)生錯誤的可能性越大，而在妊娠期這將會隨乳腺細(xì)胞增殖而遺傳。第一次妊娠后乳腺組織對致癌物的敏感性降低，因此首次活產(chǎn)年齡大會增加乳腺癌的風(fēng)險。

表1 研究因素與不同分型乳腺癌關(guān)系的多因素logistic 回歸分析

表2 Luminal 型乳腺癌相關(guān)因素的多因素分析

表3 過表達型乳腺癌相關(guān)因素的多因素分析

表4 基地樣型乳腺癌相關(guān)因素的多因素分析

流產(chǎn)對乳腺癌的影響爭議比較大，國際癌癥預(yù)防和檢測大會上的報告指出流產(chǎn)是乳腺癌的危險因素，但國外相關(guān)調(diào)查表明，無論是人工流產(chǎn)還是自然流產(chǎn)都與乳腺癌的發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián)[8]。國內(nèi)關(guān)于流產(chǎn)與乳腺癌之間相關(guān)關(guān)系的調(diào)查與研究較少，但本研究顯示：人流次數(shù)多是女性患各型乳腺癌的危險因素。從理論角度上分析，人流對女性激素的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，可能會導(dǎo)致機體內(nèi)激素發(fā)生紊亂，故乳腺上皮因處于缺乏激素的保護，使乳腺對致癌物質(zhì)更加敏感，因此增加了乳腺癌的患病率。但是，綜合分析目前各個研究結(jié)果，在流產(chǎn)對乳腺癌作用結(jié)論上呈現(xiàn)的差異性說明流產(chǎn)與乳腺癌發(fā)生的機制相對復(fù)雜。

國外有一些研究結(jié)論認(rèn)為：活產(chǎn)個數(shù)越多，乳腺癌的發(fā)生危險越低[9]，而我國部分研究卻認(rèn)為活產(chǎn)個數(shù)多會增加乳腺癌的患病風(fēng)險。本文所得出的結(jié)論是活產(chǎn)個數(shù)多（＞2 個）是各型乳腺癌的危險因素。

通過對當(dāng)前國內(nèi)文獻的檢索分析發(fā)現(xiàn)，大部分結(jié)論認(rèn)為哺乳是乳腺癌的保護因素，未哺乳或哺乳時間短會增加乳腺癌的患病危險性，未哺乳的女性患乳腺癌的危險性增加1.99倍[10]。哺乳對乳腺的保護作用機制主要是：一、哺乳可能會導(dǎo)致乳腺上皮更進一步的分化終止，減少細(xì)胞惡變；二、哺乳延遲了妊娠后月經(jīng)周期的恢復(fù)，減少了內(nèi)源性性激素對乳腺的刺激。因此，提倡產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)對預(yù)防乳腺癌是有一定的作用的。

對于生育因素對乳腺癌的影響，國內(nèi)外及國內(nèi)不同地區(qū)研究結(jié)論存在較大差異，甚至出現(xiàn)相反的結(jié)果，這說明了乳腺癌的發(fā)病機制較為復(fù)雜，機體內(nèi)分泌系統(tǒng)與乳腺癌之間的關(guān)系還有待進一步的研究與探索[10]。

總之，乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜的多階段的過程，并由多種因素共同作用。海南地區(qū)女性乳腺癌的分型分布及其危險因素與其它地區(qū)人群相比，有共同性也存在特殊性，這與海南地區(qū)特有經(jīng)濟文化環(huán)境有著相應(yīng)的聯(lián)系，根據(jù)目前的研究狀況可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)因素是可以掌控的。因此可以通過加強乳腺癌預(yù)防的宣傳，增強人們的保健意識，養(yǎng)成健康的生活行為方式，降低乳腺癌的發(fā)生率。