超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝無水乙醇注射聯(lián)合索拉非尼口服治療原發(fā)性肝癌臨床評(píng)價(jià)*

閆 斌，王克鋒，劉 軍，歐亞非

（1. 河北省滄州市傳染病醫(yī)院，河北 滄州 061001； 2. 河北省滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 061000）

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。手術(shù)根治是治療早期原發(fā)性肝癌較好的方法，常規(guī)的開腹病灶切除術(shù)由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)中失血量多，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，不利于預(yù)后[2]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下的無水乙醇微創(chuàng)介入術(shù)在肝癌治療中的應(yīng)用不斷增多，對(duì)患者的病灶及癌細(xì)胞均有較好的殺滅、消融作用，可有效抑制腫瘤病灶的擴(kuò)散[3-4]。有報(bào)道顯示，經(jīng)皮經(jīng)肝無水乙醇注射治療難以根治肝癌病灶，治療后仍有復(fù)發(fā)和進(jìn)展的可能[5]。索拉非尼為惡性腫瘤靶向制劑，對(duì)原發(fā)性肝癌、腎細(xì)胞癌、胃癌等有確切療效[6-7]。本研究中在無水乙醇注射治療原發(fā)性肝癌的基礎(chǔ)上增加索拉非尼輔助治療，并觀察臨床療效及復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝46）

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT、MRI 和組織病理活檢確診，符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[8]；TNM 分期為Ⅰ期或Ⅱ期；均在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮經(jīng)肝無水乙醇注射術(shù)；對(duì)本研究擬用藥物無嚴(yán)重過敏反應(yīng)或禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期；精神狀態(tài)異常；凝血功能障礙；肝、腎功能嚴(yán)重異常；預(yù)計(jì)生存期小于6 個(gè)月；中途退出研究或失訪。

病例選擇與分組：選取滄州市傳染病醫(yī)院2014 年1 月至2015 年12 月收治的原發(fā)性肝癌患者92 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各46 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均予ACUSON Oxana Series 型彩色多普勒超聲診斷儀（德國(guó)西門子公司）對(duì)肝部常規(guī)超聲檢查和增強(qiáng)造影檢查，初步確定病灶范圍，然后在超聲引導(dǎo)下行無水乙醇注射術(shù)?；颊呷⊙雠P位，常規(guī)消毒鋪巾后，在穿刺點(diǎn)處予利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉給藥。在超聲造影引導(dǎo)下用21G 酒精針刺入病灶底部邊緣區(qū)域，采用移行退針注射的方式緩慢注入無水乙醇并覆蓋整個(gè)病灶區(qū)域，在病灶邊緣處進(jìn)行針道內(nèi)注射，邊注射邊退針，無水乙醇的注射劑量為1.5 ～3.0 mL／cm3，每周注射1 次，連續(xù)4 周。觀察組患者加服甲苯磺酸索拉非尼片（Bayer Schering Pharma AG，商品名多吉美，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130137，規(guī)格為每片0.2 g），每次2 片，每日2 次，連續(xù)4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各3 mL，采 用OptimaTMXPN 超速離心機(jī)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司），以離心半徑10 cm、5 000 r／min 離心10 min，分離得血清。采用Infinite F50 型多功能酶標(biāo)儀（瑞士帝肯公司）檢測(cè)患者手術(shù)前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），試劑盒均購(gòu)自江蘇菲亞生物科技有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。

近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），病灶完全消失超過1 個(gè)月；部分緩解（PR），病灶減少達(dá)50%，且持續(xù)超過1 個(gè)月；穩(wěn)定（SD），病灶縮小不超過50%或增大不超過25%，持續(xù)超過1 個(gè)月；進(jìn)展（PD），病灶增大超過25%。有效＝CR ＋PR。

安全性及遠(yuǎn)期療效：觀察患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、消化道出血、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況；治療結(jié)束后門診隨訪3 年，統(tǒng)計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率、死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。

3 討論

肝癌是危害性最大的腫瘤疾病，治療難度大，復(fù)發(fā)率、死亡率均較高。微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展和推廣，使其在肝癌的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。超聲引導(dǎo)下的經(jīng)皮經(jīng)肝無水乙醇注射治療，是通過超聲檢查的方法確定腫瘤病灶具體位置，并經(jīng)過微創(chuàng)穿刺的方法在腫瘤病灶處注入無水乙醇。無水乙醇具有脫水、凝固作用，可直接引起肝部腫瘤組織的缺血、蛋白變性、腫瘤細(xì)胞壞死或組織消融而殺滅腫瘤細(xì)胞，對(duì)旁系正常組織的損傷較小，具有定位準(zhǔn)確、可重復(fù)性操作、安全等優(yōu)點(diǎn)[9-10]。然而，無水乙醇注射治療雖能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但無法根除病灶，患者治療后復(fù)發(fā)率較高[11]。采用相應(yīng)的輔助治療措施進(jìn)一步提升療效十分必要。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%），n ＝46]

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n ＝46]

表4 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較[例（%），n ＝46]

表5 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（ ± s，n ＝46）

表5 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（ ± s，n ＝46）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

組別AFP（ng／mL） CEA（μg／L） VEGF（ng／mL）觀察組對(duì)照組t 值P 值治療后5.98±1.80*7.89±2.12*4.658 0.000治療前582.31±63.18 573.60±65.61 0.649 0.518治療后120.76±23.37*141.82±25.70*4.112 0.000治療前12.31±3.18 13.50±3.61 1.678 0.097治療前4.61 ±1.08*6.07 ±1.34*5.754 0.000治療前13.34 ±2.49 14.05 ±2.71 1.308 0.194

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后近期療效顯著提高，腫瘤病灶得到有效控制。這是因索拉非尼為多激酶抑制類靶向制劑，通過口服濃集于肝部腫瘤病灶處，通過抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的酪氨酸激酶受體，主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、蘇氨酸、絲氨酸蛋白酶，抑制相應(yīng)酶和受體的作用，從而抑制腫瘤新生血管生成及腫瘤細(xì)胞的增殖[12-13]。觀察組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步表明索拉非尼對(duì)肝癌腫瘤有較好的抑制作用。AFP，CEA，VEGF 均為常見腫瘤標(biāo)志物，其中AFP 是原發(fā)性肝癌的主要敏感診斷標(biāo)志物，VEGF 反映了腫瘤新生血管的生長(zhǎng)情況，本研究中上述指標(biāo)在體內(nèi)的水平均降低，進(jìn)一步證明索拉非尼有助于控制腫瘤病灶[14-15]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明增加索拉非尼治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。3 年隨訪中，觀察組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率、死亡率均顯著低于對(duì)照組，這是因索拉非尼進(jìn)一步增強(qiáng)了對(duì)肝癌腫瘤病灶的抑制作用，較大程度上延緩了腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，從而降低了復(fù)發(fā)率[16]。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝無水乙醇注射聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌，能提高近期療效，降低患者體內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物水平和復(fù)發(fā)率。