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    RhoA 信號通路與海綿體神經(jīng)損傷性ED 的相關(guān)研究進(jìn)展*

    2020-03-27 08:48:48葉妙勇呂伯東審校
    中國男科學(xué)雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:海綿體陰莖平滑肌

    葉妙勇,趙 凡 馬 軻 周 康 呂伯東(審校)

    1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(杭州310053);2.溫嶺市第一人民醫(yī)院泌尿外科(溫嶺317500);3. 南通大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科/男科(南通226001);4. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿男科(杭州310005);5. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)泌尿男科研究所/浙江省中醫(yī)藥男科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(杭州310053)

    隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展, 早期前列腺癌(Prostatic cancer,PCa)的確診率不斷升高,且患者人群趨于年輕化, 研究報告顯示PCa 目前在男性惡性腫瘤發(fā)病率中高居第2 位,前列腺癌根治術(shù)(Radical prostatectomy,RP)仍是臨床治療早期PCa 的首選策略[1]。 但是,即使腔鏡手術(shù)甚至機(jī)器人輔助腔鏡手術(shù)技術(shù)得以發(fā)展,鑒于陰莖海綿體神經(jīng)(Cavernous nerve,CN)的解剖位置,仍很難避免在RP 中對其造成損傷,CN 損傷會直接導(dǎo)致患者勃起功能(erectile function,EF)顯著下降,而恢復(fù)期則需18 個月甚至更久[2]。 目前臨床用于治療ED的一線口服藥物5 型磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase type 5 inhibitor,PDE5i)總體有效率為60~70%[3],超過1/3 的患者對于PDE5i 不敏感甚至不應(yīng)答,而PDE5i 對于CNIED 的療效仍存在爭議[4,5],RP (CN 損傷)后如何維持或改善患者的勃起給泌尿男科醫(yī)師帶來挑戰(zhàn),CNIED 的發(fā)病機(jī)理及治療策略亟待進(jìn)一步探索。

    以往大多數(shù)針對陰莖勃起調(diào)控機(jī)理的研究將關(guān)注點(diǎn)落在一氧化氮(Nitric oxide,NO)介導(dǎo)的海綿體舒張作用[6]。 而2001 年,Chitaley K 等[7]在《Nature Medicine》雜志首次報道RhoA 信號通路對陰莖海綿體平滑肌的收縮功能起到重要調(diào)控作用,靶向抑制RhoA 信號可有利于勃起,這為ED 的治療帶來了新的思路。近年來,諸多學(xué)者在研究不同類型的ED 中均發(fā)現(xiàn)RhoA 信號上下游關(guān)鍵蛋白分子的變化,而其在CNIED 中的病理生理進(jìn)程中同樣扮演了不容忽視的角色[8]。 故本文擬結(jié)合近幾年的相關(guān)報道, 對RhoA 信號通路與CNIED 的關(guān)系及其研究進(jìn)展作一綜述。

    一、CNIED 的病因

    CN 屬于外周神經(jīng), 其神經(jīng)纖維發(fā)自盆腔神經(jīng)叢,位于腹膜后的直腸外側(cè), 緊鄰前列腺背外側(cè)的精囊頂端, 走行于前列腺和腹側(cè)筋膜之間。 因小動靜脈伴行CN 大部分走行軌跡,故形成神經(jīng)血管束(Neurovascular bundle,NVB)。 當(dāng)NVB 在某些情況下受傷后,CN 失用(neuropraxia) 會導(dǎo)致陰莖缺氧并破壞陰莖海綿體平滑肌結(jié)構(gòu)和功能[9]。

    目前認(rèn)為CNIED 的病因主要包括非醫(yī)源性和醫(yī)源性。 非醫(yī)源性損傷主要指骨盆骨折等外傷導(dǎo)致的腹部深層CN 損傷、 或具有調(diào)控CN 功能的上游中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓出現(xiàn)病變以及糖尿病所致CN 病變等。而醫(yī)源性損傷是CNIED 最為常見的致病因素, 前列腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌等盆腔腫瘤根治性手術(shù)過程中,牽拉、鉗夾、冷凍、離斷、切除等對CN 造成的直接或間接損傷均可造成患者術(shù)后勃起功能呈 “斷崖式”的降低,CN 受損后患者夜間快速動眼期自主勃起明顯減少甚至喪失,且在接受性刺激后勃起反應(yīng)亦明顯減弱[2];腫瘤放射性治療(radiation therapy,RT)亦會造成CN 損傷,如患者在接受前列腺癌放射治療時,早期RT 對勃起的負(fù)面影響并不顯著,但由于持續(xù)性RT 會對CN 造成慢性損傷,勃起功能會呈現(xiàn)出“漸退式”的下降。

    二、RhoA 信號及其與NO/cGMP 間的“交互作用”

    1.RhoA 與Rho 激酶

    Rho 屬于G 蛋白Ras 超家族小分子單體, 其亞型主要包括RhoA、RhoB、RhoC, 三者氨基酸同源性高達(dá)80%。 但相比RhoB 和RhoC,RhoA 具有更獨(dú)特的生物學(xué)調(diào)控作用, 其可直接介導(dǎo)肌球蛋白磷酸酶活性并參與平滑肌的收縮[10],此外,RhoA 還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、骨架、分化及基因轉(zhuǎn)錄等。 RhoA 是小分子GTP 結(jié)合蛋白之一, 可介導(dǎo)GTP 活性, 與其他GTP 酶作用相似。RhoA 蛋白的活化與鳥嘌呤核苷酸交換因子(RhoGEF)、GTPase 活化蛋白 (GAP) 及鳥嘌呤核苷酸抑制因子(RhoGDI)三者存在著密切的關(guān)聯(lián)[6]。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)RhoA 蛋白與GDP 結(jié)合時處于非活化狀態(tài),與GTP 結(jié)合后可于細(xì)胞膜活化。 非活化狀態(tài)下,RhoGDI 與RhoA-GDP 結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合體,并將該復(fù)合體“錨定”位于細(xì)胞質(zhì);而RhoGEF 則有助于RhoA 脫離GDP 和RhoGDI,繼而轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上與GTP 結(jié)合形成活化的RhoA-GTP 復(fù)合體。RhoA-GTP 復(fù)合體進(jìn)而激活下游的Rho 激酶,啟動RhoA/Rho 激酶途徑。

    Rho 激酶(Rho-associated kinase,ROCK)分子量約為160kDa,屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,1996 年被證實(shí)為小分子RhoA-GTP 的重要下游因子[10]。 ROCK 是目前功能研究最為詳細(xì)的RhoA 下游靶向分子, 包括ROCK-1(ROKβ) 和ROCK-2 (ROKα) 兩種亞型,ROCK-1 和ROCK-2 在體內(nèi)器官組織中具有表達(dá)差異性,在細(xì)胞中發(fā)揮的作用也不盡相同[11]。 平滑肌組織中RhoA 活化后進(jìn)而激活ROCK, 促進(jìn)MLCP 磷酸化后介導(dǎo)了平滑肌收縮[6],目前認(rèn)為RhoA/ROCK 信號是防治CNIED 的潛在靶點(diǎn)。

    2.RhoA 與NO/cGMP 信號的“交互作用”

    Chitaley 等[7]于2001 年在大鼠中首次證實(shí)了RhoA/Rho 激酶信號通路與陰莖海綿體平滑肌收縮作用有關(guān), 提出其對勃起的抑制作用獨(dú)立于NO 信號。 RhoA信號通過Ca2+增敏途徑調(diào)節(jié)陰莖海綿體平滑肌處于收縮狀態(tài),Ca2+介導(dǎo)肌球蛋白輕鏈激酶的活化后可進(jìn)而激活ROCK。

    但是后續(xù)的研究表明NO 與RhoA/Rho 激酶通路之間存在著復(fù)雜的“交互作用(cross talk)”。 NO 在陰莖勃起中主要介導(dǎo)CCSMCs 及血管舒張, 由一氧化氮合酶(NOS)合成。 NOS 包括3 種同型二聚體:內(nèi)皮源型(eNOS)、 神經(jīng)源型 (nNOS) 及誘導(dǎo)型 (iNOS),經(jīng)NO/cGMP/PKG 通路參與陰莖勃起反應(yīng)。 而RhoA/Rho激酶對NO 信號存在負(fù)性調(diào)控,主要通過抑制eNOS 表達(dá)使NO 表達(dá)減弱。 M ing 等[12]對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)RhoA 后抑制了eNOS 磷酸化,同時降低其mRNA穩(wěn)定性,抑制了NO 合成。 Bivalacqua 等[13]在鏈脲菌素(STZ) 誘導(dǎo)的糖尿病ED 大鼠中轉(zhuǎn)染抑制RhoA 表達(dá)的相關(guān)腺病毒, 證實(shí)RhoA/Rho 激酶通路調(diào)控eNOS,降低陰莖海綿體中NOS 活性與cGMP 水平。 另一方面,NO 對RhoA/Rho 激酶信號的調(diào)控具有 “兩面性”,有學(xué)者在大鼠血管平滑肌細(xì)胞中使用8- 溴-cGMP 和硝普鈉激活PKG, 導(dǎo)致RhoA 在Ser188 位點(diǎn)磷酸化后轉(zhuǎn)為失活狀態(tài)[14], 說明NO 亦具有抑制RhoA 信號作用;而也有報道稱,當(dāng)大鼠動脈中NO 被L-NAME 抑制時RhoA 蛋白和mRNA 表達(dá)均減少,相反,當(dāng)予以硝普鈉時RhoA 蛋白和mRNA 表達(dá)均增加[15]。 針對NO 與RhoA/Rho 激酶信號之間的復(fù)雜互作關(guān)系,有學(xué)者運(yùn)用我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論的“陰陽學(xué)說”結(jié)合二者分別調(diào)控陰莖海綿體平滑肌舒張和收縮的作用進(jìn)行了描述, 認(rèn)為NO 信號類似于“陽”,促進(jìn)了勃起;而RhoA 信號類似于“陰”,抑制了勃起,其之間存在著“陰陽”的“對立制約”或“此消彼長”,但在某些情況下又會呈現(xiàn)出“相互轉(zhuǎn)化”會“互根互用”[16]。 筆者認(rèn)為這種描述既形象,又很好地概括了兩種信號的關(guān)系。

    三、RhoA 信號在CNIED 中的研究進(jìn)展

    1.RhoA/ROCK 與陰莖海綿體組織

    為明確兩種Rho 激酶亞型與ED 的關(guān)系,Pieter等[17]首次開展了臨床研究,該團(tuán)隊(duì)收集了21 例不同病因所致重度ED 患者(均對PDE5 抑制劑不應(yīng)答,擬行陰莖假體植入術(shù))的陰莖海綿體組織,進(jìn)而與5 例勃起功能正常的志愿者(前列腺腺瘤患者,因急性尿潴留擬經(jīng)尿道剜除腺瘤) 的陰莖海綿體組織進(jìn)行檢測分析及對比,免疫組織化學(xué)檢測圖像顯示ROCK 與α- 平滑肌肌動蛋白在組織中定位吻合, 確認(rèn)了ROCK 在人海綿體平滑肌細(xì)胞中的表達(dá), 兩組海綿體組織中ROCK-1 mRNA 表達(dá)無明顯差異(P>0.05),而ROCK-2 的相對表達(dá)量在重度ED 組顯著提高 (7570±3013 vs 2924±432;P<0.05),故推測ROCK-2 特異性抑制劑可能對上述難治型ED 的治療更有效。但是該研究局限性在于臨床中獲取海綿體組織樣本難度較大、且標(biāo)本數(shù)量有限,因此該研究僅使用qPCR 檢測了ROCK mRNA, 而無法進(jìn)一步檢測其蛋白含量, 所測得的數(shù)據(jù)亦無法就ROCK 壓型與CNIED 的關(guān)系予以分析。

    利用動物構(gòu)建CNIED 病理模型是目前用來研究其發(fā)病機(jī)制及潛在治療策略的主流方法,大鼠CN 可被精確地定位、分離,并對其人為造成匹配實(shí)驗(yàn)所需的各種類型或程度的損傷, 故諸多學(xué)者即利用大鼠CNIED模型對Rho 激酶亞型與CNIED 相關(guān)性進(jìn)行探索[18]。 早期研究表明ROCK-2 表達(dá)升高在CNIED 病理生理機(jī)制中起主要作用, 但是后續(xù)亦有研究證實(shí)ROCK-1 的高表達(dá)與CN 損傷性ED 密切相關(guān)[19-24]目前, 對于ROCK-1 與ROCK-2 在介導(dǎo)CNIED 發(fā)病機(jī)制方面存在爭鳴 (具有代表性的研究報告見文末表格圖)。 如Gratzke 等[19]使用5 號手術(shù)鑷在距離盆神經(jīng)節(jié)(Major pelvic ganglion,MPG)2 ~3mm 處對大鼠雙側(cè)CN 施行夾損,參數(shù)為15 秒/次、共計3 次,以期造成中度的CN損傷,14 天后檢測發(fā)現(xiàn),陰莖組織和背神經(jīng)中nNOS 蛋白表達(dá)顯著下降, 且RhoA 和ROCK-2 蛋白表達(dá)增加(P<0.05), 而ROCK-1 表 達(dá) 變 化 不 顯 著(P>0.05)。Gratzke 等[19]認(rèn)為CN 損傷后RhoA 信號激活介導(dǎo)了ROCK2 蛋白過表達(dá),進(jìn)而對陰莖血流動力學(xué)造成負(fù)面影響, 而RhoA/ROCK2 信號的強(qiáng)表達(dá)可能是CN 損傷后陰莖組織缺氧及活性氧含量升高介導(dǎo)的。 不同的是,Cho 等[20]通過兩種方式構(gòu)建CN 損傷大鼠模型,一種是在距MPG5mm 處利用顯微外科血管夾進(jìn)行夾損,參數(shù)設(shè)置為30s(+)—30s(-)—30s(+);另一種則是在距MPG 5mm 處直接離斷CN。 分別于術(shù)后1 周和8 周進(jìn)行檢測, 結(jié)果顯示術(shù)后兩種模型大鼠陰莖海綿體組織中平滑肌/膠原含量比均明顯下降,1 周時夾損和離斷組大鼠海綿體中RhoA 蛋白表達(dá)均顯著升高,但僅離斷組大鼠海綿體中ROCK-1 蛋白顯著升高;術(shù)后8 周時,兩種模型海綿體組織中RhoA/ROCK-1 信號均明顯增強(qiáng)。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為CN 損傷所致海綿體纖維化上調(diào)了RhoA/ROCK-1 信號。 另外值得說明的是,筆者發(fā)現(xiàn)該團(tuán)隊(duì)主要專注于CN 損傷后RhoA/ROCK-1 信號的變化,雖然在另外一篇報道中該團(tuán)隊(duì)在研究局限性中指出未測ROCK-2,但縱觀其相關(guān)研究筆者暫未發(fā)現(xiàn)ROCK-2 研究數(shù)據(jù)。 因此,Cho 等的研究僅表明在其團(tuán)隊(duì)夾損參數(shù)設(shè)置下可以造成大鼠海綿體中RhoA/ROCK-1 信號增強(qiáng),但不能排除ROCK-2 表達(dá)升高的情況。

    綜上,結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)的研究,現(xiàn)認(rèn)為CN 損傷可以介導(dǎo)大鼠海綿體組織中RhoA 信號增強(qiáng),且其下游分子ROCK-1 和ROCK-2 均會過表達(dá)。筆者考慮實(shí)驗(yàn)過程中CN 損傷動物模型構(gòu)建方法的差異、 實(shí)施實(shí)驗(yàn)者的操作、實(shí)驗(yàn)觀察周期等不同設(shè)置均可能導(dǎo)致結(jié)果的差異,然而生物體的復(fù)雜性亦對上述不同的結(jié)局帶來了必然性。 筆者認(rèn)為在規(guī)范化的操作步驟下,設(shè)置不同的CN損傷方式、 不同的實(shí)驗(yàn)觀察點(diǎn), 可有助于更好地評估ROCK 亞型在CNIED 的動態(tài)變化。

    表1 ROCK 亞型與CNIED 的代表性研究(注:“↑”表示顯著增加,“-”表示無明顯變化)

    2.RhoA/ROCK 與CN 損傷修復(fù)

    PDE5i 是目前臨床治療ED 的一線口服藥物,但其主要作用于陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞發(fā)揮作用, 且目前PDE5i 對CNIED 的療效仍存在爭議。 筆者認(rèn)為,CNIED 的治療不能局限于陰莖本身, 亦應(yīng)針對如何促進(jìn)CNI 的修復(fù)予以探索。 現(xiàn)已有研究表明RhoA 信號的增強(qiáng)卻會抑制周圍神經(jīng)再生[25-27]。

    RT 對CN 造成的慢性損傷中存在ROCK 的表達(dá)持續(xù)增強(qiáng),Mahmood 等[28]對大鼠的前列腺區(qū)域采用25Gy 劑量照射后,9 周與14 周后解剖獲取MPG,檢測發(fā)現(xiàn)其中RhoA 與ROCK-1 的蛋白和mRNA 表達(dá)上調(diào),而ROCK-2 變化不明顯。Hannan 等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)CN 損傷造成MPG 中RhoA/ROCK 通路活化, 繼而促進(jìn)了凋亡及氮能神經(jīng)功能失常(nitrergic dysfunction),而ROCK-1 抑制劑(Y-27632)可有效抑制MPG 中nNOS陽性軸突的caspase-3 依賴性凋亡、nNOS 解偶聯(lián),抑制ROCK-1 后促進(jìn)了離體培養(yǎng)MPG 神經(jīng)突的再生,維持了氮能神經(jīng)介導(dǎo)的勃起及陰莖海綿體的舒張。 因此,Hannan 等認(rèn)為ROCK-1 可作為保護(hù)軸突對陰莖的自主神經(jīng)支配治療靶點(diǎn)。

    此外, 筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為CNIED 的致病之源乃CN 損傷,CN 損傷屬于周圍神經(jīng)損傷, 從中醫(yī)學(xué)角度而言存在“氣虛血瘀”的基本病機(jī),因此主張以益氣活血為基本治法[29]。 而在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究中,我們也證實(shí)益氣活血方藥在促進(jìn)CN 損傷修復(fù) (數(shù)據(jù)未發(fā)表) 及抑制RhoA/ROCK2 信號[30]方面可起到顯著的作用,這與中藥促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的性能是相符合的[31]。

    3.中醫(yī)藥對RhoA/ROCK 的調(diào)控作用

    筆者所在團(tuán)隊(duì)目前的學(xué)術(shù)方向之一及CNIED 的發(fā)病機(jī)理及中醫(yī)藥防治研究, 目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展,我們發(fā)現(xiàn)益氣活血類方藥可以有效改善CNIED,同時, 也顯示出對CN 損傷后大鼠海綿體組織中RhoA/ROCK-2 信號的抑制作用[30]。 實(shí)際上,鑒于中藥及復(fù)方的多靶點(diǎn)、多效應(yīng)特點(diǎn),已有諸多學(xué)者報道中藥制劑對RhoA/ROCK 信號的調(diào)控作用。 如宋純東等[32]研究發(fā)現(xiàn),菟絲子、生黃芪、積雪草、生地黃、水蛭及大黃組成的益腎活血復(fù)方可以顯著下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎臟組織中RhoA 及ROCK1 表達(dá);廖山嬰等[33]研究證實(shí)復(fù)方斑蝥膠囊可降低N- 甲基-N’- 硝基- 亞甲基胍誘導(dǎo)的大鼠腺胃癌發(fā)病率, 而其作用機(jī)理可能為抑制RhoA/ROCK 信號通路。

    總之,筆者認(rèn)為在思考CNIED 的防治策略以及篩選RhoA/ROCK 信號抑制劑的過程中,我們應(yīng)該充分利用自己的特有資源,在對CNIED 中醫(yī)發(fā)病機(jī)理進(jìn)行思考的同時,結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)、計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)等對中醫(yī)中藥這個偉大的寶庫深入地挖掘。

    四、小結(jié)

    自Chitaley 等于2001 年首次報道ROCK 抑制劑(Y-27632)對大鼠海綿體平滑肌張力的調(diào)節(jié)作用以來,RhoA 信號在勃起功能中的調(diào)控受到了諸多學(xué)者的關(guān)注。 實(shí)際上,ROCK 抑制劑(法舒地爾)在臨床中已被用于治療心血管疾病,但因其處于相對上游的通路位點(diǎn),作用靶點(diǎn)廣泛,故限制了其運(yùn)用于ED 的治療。 一項(xiàng)關(guān)于ROCK 特異性相對較高的抑制劑(SAR407899)治療CNIED 的臨床試驗(yàn)2 期已于2011 年結(jié)束,但其結(jié)果并沒有公布,具體原因不清。 但是就目前的研究來看,以RhoA/ROCK 信號作為切入點(diǎn)研發(fā)治療CNIED 的相關(guān)藥物是具有潛力的。

    同時,筆者認(rèn)為在探索CNIED 的防治策略時不可僅把目光集中于陰莖海綿體。實(shí)際上,CNIED 的發(fā)病因素是確切的,非醫(yī)源性或醫(yī)源性因素下造成的CN 損傷是導(dǎo)致此類ED 發(fā)生發(fā)展的根源,因此,在關(guān)注“陰莖康復(fù)”問題的同時亦應(yīng)注重CN 損傷的修復(fù)問題,結(jié)合前文所述,ROCK 抑制劑在促進(jìn)外周神經(jīng)再生方面亦可有所作為。 此外,還有研究表明,ROCK 抑制劑能夠延緩免疫缺陷小鼠中人類前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[34],筆者設(shè)想對于RP 后患者而言,ROCK 抑制劑的運(yùn)用也許不僅可改善其勃起功能、促進(jìn)CN 修復(fù),還能抑制前列腺腫瘤復(fù)發(fā),若進(jìn)一步研究能予以證實(shí),那么這種治療策略對于RP 后ED 患者可謂是“一石三鳥”。

    筆者所在課題組對CNIED 的中醫(yī)藥防治策略也十分關(guān)注,基于CNIED 發(fā)病過程中CN 受損、陰莖缺氧、海綿體纖維化等特征性病理生理環(huán)節(jié), 認(rèn)為CNIED 的基本病機(jī)是“氣虛血瘀”,因此,運(yùn)用益氣活血類方藥對CNIED 進(jìn)行干預(yù)研究。 研究中,我們發(fā)現(xiàn)益氣活血方藥可明顯改善CNIED 大鼠的勃起功能,且具有抗海綿體缺氧及纖維化作用,同時,益氣活血方藥可以顯著地抑制CNIED 大鼠海綿體內(nèi)RhoA/ROCK2 信號,雖然其中的機(jī)制還待進(jìn)一步探索, 但是我們認(rèn)為益氣活血方藥起效的部分作用機(jī)理可能與下調(diào)RhoA 和ROCK2 蛋白水平有關(guān)。綜上,以RhoA 信號為切入點(diǎn),結(jié)合中西醫(yī)優(yōu)勢共同探索CNIED 的治療策略應(yīng)該是具有前景的。

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