• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    RhoA 信號通路與海綿體神經(jīng)損傷性ED 的相關(guān)研究進(jìn)展*

    2020-03-27 08:48:48葉妙勇呂伯東審校
    中國男科學(xué)雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:海綿體陰莖平滑肌

    葉妙勇,趙 凡 馬 軻 周 康 呂伯東(審校)

    1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(杭州310053);2.溫嶺市第一人民醫(yī)院泌尿外科(溫嶺317500);3. 南通大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科/男科(南通226001);4. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿男科(杭州310005);5. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)泌尿男科研究所/浙江省中醫(yī)藥男科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(杭州310053)

    隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展, 早期前列腺癌(Prostatic cancer,PCa)的確診率不斷升高,且患者人群趨于年輕化, 研究報告顯示PCa 目前在男性惡性腫瘤發(fā)病率中高居第2 位,前列腺癌根治術(shù)(Radical prostatectomy,RP)仍是臨床治療早期PCa 的首選策略[1]。 但是,即使腔鏡手術(shù)甚至機(jī)器人輔助腔鏡手術(shù)技術(shù)得以發(fā)展,鑒于陰莖海綿體神經(jīng)(Cavernous nerve,CN)的解剖位置,仍很難避免在RP 中對其造成損傷,CN 損傷會直接導(dǎo)致患者勃起功能(erectile function,EF)顯著下降,而恢復(fù)期則需18 個月甚至更久[2]。 目前臨床用于治療ED的一線口服藥物5 型磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase type 5 inhibitor,PDE5i)總體有效率為60~70%[3],超過1/3 的患者對于PDE5i 不敏感甚至不應(yīng)答,而PDE5i 對于CNIED 的療效仍存在爭議[4,5],RP (CN 損傷)后如何維持或改善患者的勃起給泌尿男科醫(yī)師帶來挑戰(zhàn),CNIED 的發(fā)病機(jī)理及治療策略亟待進(jìn)一步探索。

    以往大多數(shù)針對陰莖勃起調(diào)控機(jī)理的研究將關(guān)注點(diǎn)落在一氧化氮(Nitric oxide,NO)介導(dǎo)的海綿體舒張作用[6]。 而2001 年,Chitaley K 等[7]在《Nature Medicine》雜志首次報道RhoA 信號通路對陰莖海綿體平滑肌的收縮功能起到重要調(diào)控作用,靶向抑制RhoA 信號可有利于勃起,這為ED 的治療帶來了新的思路。近年來,諸多學(xué)者在研究不同類型的ED 中均發(fā)現(xiàn)RhoA 信號上下游關(guān)鍵蛋白分子的變化,而其在CNIED 中的病理生理進(jìn)程中同樣扮演了不容忽視的角色[8]。 故本文擬結(jié)合近幾年的相關(guān)報道, 對RhoA 信號通路與CNIED 的關(guān)系及其研究進(jìn)展作一綜述。

    一、CNIED 的病因

    CN 屬于外周神經(jīng), 其神經(jīng)纖維發(fā)自盆腔神經(jīng)叢,位于腹膜后的直腸外側(cè), 緊鄰前列腺背外側(cè)的精囊頂端, 走行于前列腺和腹側(cè)筋膜之間。 因小動靜脈伴行CN 大部分走行軌跡,故形成神經(jīng)血管束(Neurovascular bundle,NVB)。 當(dāng)NVB 在某些情況下受傷后,CN 失用(neuropraxia) 會導(dǎo)致陰莖缺氧并破壞陰莖海綿體平滑肌結(jié)構(gòu)和功能[9]。

    目前認(rèn)為CNIED 的病因主要包括非醫(yī)源性和醫(yī)源性。 非醫(yī)源性損傷主要指骨盆骨折等外傷導(dǎo)致的腹部深層CN 損傷、 或具有調(diào)控CN 功能的上游中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓出現(xiàn)病變以及糖尿病所致CN 病變等。而醫(yī)源性損傷是CNIED 最為常見的致病因素, 前列腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌等盆腔腫瘤根治性手術(shù)過程中,牽拉、鉗夾、冷凍、離斷、切除等對CN 造成的直接或間接損傷均可造成患者術(shù)后勃起功能呈 “斷崖式”的降低,CN 受損后患者夜間快速動眼期自主勃起明顯減少甚至喪失,且在接受性刺激后勃起反應(yīng)亦明顯減弱[2];腫瘤放射性治療(radiation therapy,RT)亦會造成CN 損傷,如患者在接受前列腺癌放射治療時,早期RT 對勃起的負(fù)面影響并不顯著,但由于持續(xù)性RT 會對CN 造成慢性損傷,勃起功能會呈現(xiàn)出“漸退式”的下降。

    二、RhoA 信號及其與NO/cGMP 間的“交互作用”

    1.RhoA 與Rho 激酶

    Rho 屬于G 蛋白Ras 超家族小分子單體, 其亞型主要包括RhoA、RhoB、RhoC, 三者氨基酸同源性高達(dá)80%。 但相比RhoB 和RhoC,RhoA 具有更獨(dú)特的生物學(xué)調(diào)控作用, 其可直接介導(dǎo)肌球蛋白磷酸酶活性并參與平滑肌的收縮[10],此外,RhoA 還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、骨架、分化及基因轉(zhuǎn)錄等。 RhoA 是小分子GTP 結(jié)合蛋白之一, 可介導(dǎo)GTP 活性, 與其他GTP 酶作用相似。RhoA 蛋白的活化與鳥嘌呤核苷酸交換因子(RhoGEF)、GTPase 活化蛋白 (GAP) 及鳥嘌呤核苷酸抑制因子(RhoGDI)三者存在著密切的關(guān)聯(lián)[6]。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)RhoA 蛋白與GDP 結(jié)合時處于非活化狀態(tài),與GTP 結(jié)合后可于細(xì)胞膜活化。 非活化狀態(tài)下,RhoGDI 與RhoA-GDP 結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合體,并將該復(fù)合體“錨定”位于細(xì)胞質(zhì);而RhoGEF 則有助于RhoA 脫離GDP 和RhoGDI,繼而轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上與GTP 結(jié)合形成活化的RhoA-GTP 復(fù)合體。RhoA-GTP 復(fù)合體進(jìn)而激活下游的Rho 激酶,啟動RhoA/Rho 激酶途徑。

    Rho 激酶(Rho-associated kinase,ROCK)分子量約為160kDa,屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,1996 年被證實(shí)為小分子RhoA-GTP 的重要下游因子[10]。 ROCK 是目前功能研究最為詳細(xì)的RhoA 下游靶向分子, 包括ROCK-1(ROKβ) 和ROCK-2 (ROKα) 兩種亞型,ROCK-1 和ROCK-2 在體內(nèi)器官組織中具有表達(dá)差異性,在細(xì)胞中發(fā)揮的作用也不盡相同[11]。 平滑肌組織中RhoA 活化后進(jìn)而激活ROCK, 促進(jìn)MLCP 磷酸化后介導(dǎo)了平滑肌收縮[6],目前認(rèn)為RhoA/ROCK 信號是防治CNIED 的潛在靶點(diǎn)。

    2.RhoA 與NO/cGMP 信號的“交互作用”

    Chitaley 等[7]于2001 年在大鼠中首次證實(shí)了RhoA/Rho 激酶信號通路與陰莖海綿體平滑肌收縮作用有關(guān), 提出其對勃起的抑制作用獨(dú)立于NO 信號。 RhoA信號通過Ca2+增敏途徑調(diào)節(jié)陰莖海綿體平滑肌處于收縮狀態(tài),Ca2+介導(dǎo)肌球蛋白輕鏈激酶的活化后可進(jìn)而激活ROCK。

    但是后續(xù)的研究表明NO 與RhoA/Rho 激酶通路之間存在著復(fù)雜的“交互作用(cross talk)”。 NO 在陰莖勃起中主要介導(dǎo)CCSMCs 及血管舒張, 由一氧化氮合酶(NOS)合成。 NOS 包括3 種同型二聚體:內(nèi)皮源型(eNOS)、 神經(jīng)源型 (nNOS) 及誘導(dǎo)型 (iNOS),經(jīng)NO/cGMP/PKG 通路參與陰莖勃起反應(yīng)。 而RhoA/Rho激酶對NO 信號存在負(fù)性調(diào)控,主要通過抑制eNOS 表達(dá)使NO 表達(dá)減弱。 M ing 等[12]對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)RhoA 后抑制了eNOS 磷酸化,同時降低其mRNA穩(wěn)定性,抑制了NO 合成。 Bivalacqua 等[13]在鏈脲菌素(STZ) 誘導(dǎo)的糖尿病ED 大鼠中轉(zhuǎn)染抑制RhoA 表達(dá)的相關(guān)腺病毒, 證實(shí)RhoA/Rho 激酶通路調(diào)控eNOS,降低陰莖海綿體中NOS 活性與cGMP 水平。 另一方面,NO 對RhoA/Rho 激酶信號的調(diào)控具有 “兩面性”,有學(xué)者在大鼠血管平滑肌細(xì)胞中使用8- 溴-cGMP 和硝普鈉激活PKG, 導(dǎo)致RhoA 在Ser188 位點(diǎn)磷酸化后轉(zhuǎn)為失活狀態(tài)[14], 說明NO 亦具有抑制RhoA 信號作用;而也有報道稱,當(dāng)大鼠動脈中NO 被L-NAME 抑制時RhoA 蛋白和mRNA 表達(dá)均減少,相反,當(dāng)予以硝普鈉時RhoA 蛋白和mRNA 表達(dá)均增加[15]。 針對NO 與RhoA/Rho 激酶信號之間的復(fù)雜互作關(guān)系,有學(xué)者運(yùn)用我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論的“陰陽學(xué)說”結(jié)合二者分別調(diào)控陰莖海綿體平滑肌舒張和收縮的作用進(jìn)行了描述, 認(rèn)為NO 信號類似于“陽”,促進(jìn)了勃起;而RhoA 信號類似于“陰”,抑制了勃起,其之間存在著“陰陽”的“對立制約”或“此消彼長”,但在某些情況下又會呈現(xiàn)出“相互轉(zhuǎn)化”會“互根互用”[16]。 筆者認(rèn)為這種描述既形象,又很好地概括了兩種信號的關(guān)系。

    三、RhoA 信號在CNIED 中的研究進(jìn)展

    1.RhoA/ROCK 與陰莖海綿體組織

    為明確兩種Rho 激酶亞型與ED 的關(guān)系,Pieter等[17]首次開展了臨床研究,該團(tuán)隊(duì)收集了21 例不同病因所致重度ED 患者(均對PDE5 抑制劑不應(yīng)答,擬行陰莖假體植入術(shù))的陰莖海綿體組織,進(jìn)而與5 例勃起功能正常的志愿者(前列腺腺瘤患者,因急性尿潴留擬經(jīng)尿道剜除腺瘤) 的陰莖海綿體組織進(jìn)行檢測分析及對比,免疫組織化學(xué)檢測圖像顯示ROCK 與α- 平滑肌肌動蛋白在組織中定位吻合, 確認(rèn)了ROCK 在人海綿體平滑肌細(xì)胞中的表達(dá), 兩組海綿體組織中ROCK-1 mRNA 表達(dá)無明顯差異(P>0.05),而ROCK-2 的相對表達(dá)量在重度ED 組顯著提高 (7570±3013 vs 2924±432;P<0.05),故推測ROCK-2 特異性抑制劑可能對上述難治型ED 的治療更有效。但是該研究局限性在于臨床中獲取海綿體組織樣本難度較大、且標(biāo)本數(shù)量有限,因此該研究僅使用qPCR 檢測了ROCK mRNA, 而無法進(jìn)一步檢測其蛋白含量, 所測得的數(shù)據(jù)亦無法就ROCK 壓型與CNIED 的關(guān)系予以分析。

    利用動物構(gòu)建CNIED 病理模型是目前用來研究其發(fā)病機(jī)制及潛在治療策略的主流方法,大鼠CN 可被精確地定位、分離,并對其人為造成匹配實(shí)驗(yàn)所需的各種類型或程度的損傷, 故諸多學(xué)者即利用大鼠CNIED模型對Rho 激酶亞型與CNIED 相關(guān)性進(jìn)行探索[18]。 早期研究表明ROCK-2 表達(dá)升高在CNIED 病理生理機(jī)制中起主要作用, 但是后續(xù)亦有研究證實(shí)ROCK-1 的高表達(dá)與CN 損傷性ED 密切相關(guān)[19-24]目前, 對于ROCK-1 與ROCK-2 在介導(dǎo)CNIED 發(fā)病機(jī)制方面存在爭鳴 (具有代表性的研究報告見文末表格圖)。 如Gratzke 等[19]使用5 號手術(shù)鑷在距離盆神經(jīng)節(jié)(Major pelvic ganglion,MPG)2 ~3mm 處對大鼠雙側(cè)CN 施行夾損,參數(shù)為15 秒/次、共計3 次,以期造成中度的CN損傷,14 天后檢測發(fā)現(xiàn),陰莖組織和背神經(jīng)中nNOS 蛋白表達(dá)顯著下降, 且RhoA 和ROCK-2 蛋白表達(dá)增加(P<0.05), 而ROCK-1 表 達(dá) 變 化 不 顯 著(P>0.05)。Gratzke 等[19]認(rèn)為CN 損傷后RhoA 信號激活介導(dǎo)了ROCK2 蛋白過表達(dá),進(jìn)而對陰莖血流動力學(xué)造成負(fù)面影響, 而RhoA/ROCK2 信號的強(qiáng)表達(dá)可能是CN 損傷后陰莖組織缺氧及活性氧含量升高介導(dǎo)的。 不同的是,Cho 等[20]通過兩種方式構(gòu)建CN 損傷大鼠模型,一種是在距MPG5mm 處利用顯微外科血管夾進(jìn)行夾損,參數(shù)設(shè)置為30s(+)—30s(-)—30s(+);另一種則是在距MPG 5mm 處直接離斷CN。 分別于術(shù)后1 周和8 周進(jìn)行檢測, 結(jié)果顯示術(shù)后兩種模型大鼠陰莖海綿體組織中平滑肌/膠原含量比均明顯下降,1 周時夾損和離斷組大鼠海綿體中RhoA 蛋白表達(dá)均顯著升高,但僅離斷組大鼠海綿體中ROCK-1 蛋白顯著升高;術(shù)后8 周時,兩種模型海綿體組織中RhoA/ROCK-1 信號均明顯增強(qiáng)。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為CN 損傷所致海綿體纖維化上調(diào)了RhoA/ROCK-1 信號。 另外值得說明的是,筆者發(fā)現(xiàn)該團(tuán)隊(duì)主要專注于CN 損傷后RhoA/ROCK-1 信號的變化,雖然在另外一篇報道中該團(tuán)隊(duì)在研究局限性中指出未測ROCK-2,但縱觀其相關(guān)研究筆者暫未發(fā)現(xiàn)ROCK-2 研究數(shù)據(jù)。 因此,Cho 等的研究僅表明在其團(tuán)隊(duì)夾損參數(shù)設(shè)置下可以造成大鼠海綿體中RhoA/ROCK-1 信號增強(qiáng),但不能排除ROCK-2 表達(dá)升高的情況。

    綜上,結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)的研究,現(xiàn)認(rèn)為CN 損傷可以介導(dǎo)大鼠海綿體組織中RhoA 信號增強(qiáng),且其下游分子ROCK-1 和ROCK-2 均會過表達(dá)。筆者考慮實(shí)驗(yàn)過程中CN 損傷動物模型構(gòu)建方法的差異、 實(shí)施實(shí)驗(yàn)者的操作、實(shí)驗(yàn)觀察周期等不同設(shè)置均可能導(dǎo)致結(jié)果的差異,然而生物體的復(fù)雜性亦對上述不同的結(jié)局帶來了必然性。 筆者認(rèn)為在規(guī)范化的操作步驟下,設(shè)置不同的CN損傷方式、 不同的實(shí)驗(yàn)觀察點(diǎn), 可有助于更好地評估ROCK 亞型在CNIED 的動態(tài)變化。

    表1 ROCK 亞型與CNIED 的代表性研究(注:“↑”表示顯著增加,“-”表示無明顯變化)

    2.RhoA/ROCK 與CN 損傷修復(fù)

    PDE5i 是目前臨床治療ED 的一線口服藥物,但其主要作用于陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞發(fā)揮作用, 且目前PDE5i 對CNIED 的療效仍存在爭議。 筆者認(rèn)為,CNIED 的治療不能局限于陰莖本身, 亦應(yīng)針對如何促進(jìn)CNI 的修復(fù)予以探索。 現(xiàn)已有研究表明RhoA 信號的增強(qiáng)卻會抑制周圍神經(jīng)再生[25-27]。

    RT 對CN 造成的慢性損傷中存在ROCK 的表達(dá)持續(xù)增強(qiáng),Mahmood 等[28]對大鼠的前列腺區(qū)域采用25Gy 劑量照射后,9 周與14 周后解剖獲取MPG,檢測發(fā)現(xiàn)其中RhoA 與ROCK-1 的蛋白和mRNA 表達(dá)上調(diào),而ROCK-2 變化不明顯。Hannan 等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)CN 損傷造成MPG 中RhoA/ROCK 通路活化, 繼而促進(jìn)了凋亡及氮能神經(jīng)功能失常(nitrergic dysfunction),而ROCK-1 抑制劑(Y-27632)可有效抑制MPG 中nNOS陽性軸突的caspase-3 依賴性凋亡、nNOS 解偶聯(lián),抑制ROCK-1 后促進(jìn)了離體培養(yǎng)MPG 神經(jīng)突的再生,維持了氮能神經(jīng)介導(dǎo)的勃起及陰莖海綿體的舒張。 因此,Hannan 等認(rèn)為ROCK-1 可作為保護(hù)軸突對陰莖的自主神經(jīng)支配治療靶點(diǎn)。

    此外, 筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為CNIED 的致病之源乃CN 損傷,CN 損傷屬于周圍神經(jīng)損傷, 從中醫(yī)學(xué)角度而言存在“氣虛血瘀”的基本病機(jī),因此主張以益氣活血為基本治法[29]。 而在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究中,我們也證實(shí)益氣活血方藥在促進(jìn)CN 損傷修復(fù) (數(shù)據(jù)未發(fā)表) 及抑制RhoA/ROCK2 信號[30]方面可起到顯著的作用,這與中藥促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的性能是相符合的[31]。

    3.中醫(yī)藥對RhoA/ROCK 的調(diào)控作用

    筆者所在團(tuán)隊(duì)目前的學(xué)術(shù)方向之一及CNIED 的發(fā)病機(jī)理及中醫(yī)藥防治研究, 目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展,我們發(fā)現(xiàn)益氣活血類方藥可以有效改善CNIED,同時, 也顯示出對CN 損傷后大鼠海綿體組織中RhoA/ROCK-2 信號的抑制作用[30]。 實(shí)際上,鑒于中藥及復(fù)方的多靶點(diǎn)、多效應(yīng)特點(diǎn),已有諸多學(xué)者報道中藥制劑對RhoA/ROCK 信號的調(diào)控作用。 如宋純東等[32]研究發(fā)現(xiàn),菟絲子、生黃芪、積雪草、生地黃、水蛭及大黃組成的益腎活血復(fù)方可以顯著下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎臟組織中RhoA 及ROCK1 表達(dá);廖山嬰等[33]研究證實(shí)復(fù)方斑蝥膠囊可降低N- 甲基-N’- 硝基- 亞甲基胍誘導(dǎo)的大鼠腺胃癌發(fā)病率, 而其作用機(jī)理可能為抑制RhoA/ROCK 信號通路。

    總之,筆者認(rèn)為在思考CNIED 的防治策略以及篩選RhoA/ROCK 信號抑制劑的過程中,我們應(yīng)該充分利用自己的特有資源,在對CNIED 中醫(yī)發(fā)病機(jī)理進(jìn)行思考的同時,結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)、計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)等對中醫(yī)中藥這個偉大的寶庫深入地挖掘。

    四、小結(jié)

    自Chitaley 等于2001 年首次報道ROCK 抑制劑(Y-27632)對大鼠海綿體平滑肌張力的調(diào)節(jié)作用以來,RhoA 信號在勃起功能中的調(diào)控受到了諸多學(xué)者的關(guān)注。 實(shí)際上,ROCK 抑制劑(法舒地爾)在臨床中已被用于治療心血管疾病,但因其處于相對上游的通路位點(diǎn),作用靶點(diǎn)廣泛,故限制了其運(yùn)用于ED 的治療。 一項(xiàng)關(guān)于ROCK 特異性相對較高的抑制劑(SAR407899)治療CNIED 的臨床試驗(yàn)2 期已于2011 年結(jié)束,但其結(jié)果并沒有公布,具體原因不清。 但是就目前的研究來看,以RhoA/ROCK 信號作為切入點(diǎn)研發(fā)治療CNIED 的相關(guān)藥物是具有潛力的。

    同時,筆者認(rèn)為在探索CNIED 的防治策略時不可僅把目光集中于陰莖海綿體。實(shí)際上,CNIED 的發(fā)病因素是確切的,非醫(yī)源性或醫(yī)源性因素下造成的CN 損傷是導(dǎo)致此類ED 發(fā)生發(fā)展的根源,因此,在關(guān)注“陰莖康復(fù)”問題的同時亦應(yīng)注重CN 損傷的修復(fù)問題,結(jié)合前文所述,ROCK 抑制劑在促進(jìn)外周神經(jīng)再生方面亦可有所作為。 此外,還有研究表明,ROCK 抑制劑能夠延緩免疫缺陷小鼠中人類前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[34],筆者設(shè)想對于RP 后患者而言,ROCK 抑制劑的運(yùn)用也許不僅可改善其勃起功能、促進(jìn)CN 修復(fù),還能抑制前列腺腫瘤復(fù)發(fā),若進(jìn)一步研究能予以證實(shí),那么這種治療策略對于RP 后ED 患者可謂是“一石三鳥”。

    筆者所在課題組對CNIED 的中醫(yī)藥防治策略也十分關(guān)注,基于CNIED 發(fā)病過程中CN 受損、陰莖缺氧、海綿體纖維化等特征性病理生理環(huán)節(jié), 認(rèn)為CNIED 的基本病機(jī)是“氣虛血瘀”,因此,運(yùn)用益氣活血類方藥對CNIED 進(jìn)行干預(yù)研究。 研究中,我們發(fā)現(xiàn)益氣活血方藥可明顯改善CNIED 大鼠的勃起功能,且具有抗海綿體缺氧及纖維化作用,同時,益氣活血方藥可以顯著地抑制CNIED 大鼠海綿體內(nèi)RhoA/ROCK2 信號,雖然其中的機(jī)制還待進(jìn)一步探索, 但是我們認(rèn)為益氣活血方藥起效的部分作用機(jī)理可能與下調(diào)RhoA 和ROCK2 蛋白水平有關(guān)。綜上,以RhoA 信號為切入點(diǎn),結(jié)合中西醫(yī)優(yōu)勢共同探索CNIED 的治療策略應(yīng)該是具有前景的。

    猜你喜歡
    海綿體陰莖平滑肌
    原發(fā)性腎上腺平滑肌肉瘤1例
    喉血管平滑肌瘤一例
    陰莖海綿體靜脈漏的造影表現(xiàn)分析
    尿道海綿體非離斷尿道吻合術(shù)在骨盆骨折引起后尿道狹窄中的初步應(yīng)用
    腸系膜巨大平滑肌瘤1例并文獻(xiàn)回顧
    高壓電致胸壁洞穿性損傷伴陰莖傷救治1例
    陰莖根部完全離斷再植成功1例報告
    陰莖不全離斷再植1例
    咽旁巨大平滑肌肉瘤一例MRI表現(xiàn)
    閉合性陰莖海綿體損傷的診治
    国产成人欧美在线观看| 丁香欧美五月| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 午夜福利在线观看吧| 国产97色在线日韩免费| 精品高清国产在线一区| 久久香蕉精品热| 亚洲片人在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 极品人妻少妇av视频| 99精品在免费线老司机午夜| 91国产中文字幕| 精品久久久久久电影网| 成人精品一区二区免费| 韩国精品一区二区三区| 极品教师在线免费播放| 狂野欧美激情性xxxx| 99久久99久久久精品蜜桃| 午夜视频精品福利| 1024香蕉在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产片内射在线| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产亚洲精品第一综合不卡| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲av熟女| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产激情欧美一区二区| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久久久亚洲av毛片大全| 午夜福利,免费看| 亚洲熟妇熟女久久| 男人的好看免费观看在线视频 | 久久人人精品亚洲av| www.999成人在线观看| 99riav亚洲国产免费| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲av五月六月丁香网| 一a级毛片在线观看| 日本a在线网址| 国产97色在线日韩免费| 美女国产高潮福利片在线看| 丰满的人妻完整版| 日韩人妻精品一区2区三区| av网站在线播放免费| 国产免费男女视频| 在线观看一区二区三区| 18美女黄网站色大片免费观看| 老司机福利观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精品一区av在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲成国产人片在线观看| 午夜91福利影院| 午夜免费成人在线视频| 日韩视频一区二区在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| www日本在线高清视频| 成人三级黄色视频| 电影成人av| www.精华液| 精品福利观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日本一区二区免费在线视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 中出人妻视频一区二区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 午夜福利,免费看| 欧美成狂野欧美在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 黄色 视频免费看| 免费高清视频大片| 久久久国产成人免费| 国产99久久九九免费精品| 成人av一区二区三区在线看| 五月开心婷婷网| 99久久国产精品久久久| 国产免费男女视频| 一区福利在线观看| 国产精品成人在线| 黑人操中国人逼视频| 免费看a级黄色片| 俄罗斯特黄特色一大片| svipshipincom国产片| 少妇 在线观看| 久久天堂一区二区三区四区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 日韩大尺度精品在线看网址 | 久久久水蜜桃国产精品网| 99在线视频只有这里精品首页| 看免费av毛片| 成人三级黄色视频| 桃红色精品国产亚洲av| 在线观看免费高清a一片| 日韩精品青青久久久久久| 日韩视频一区二区在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久中文字幕人妻熟女| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久婷婷成人综合色麻豆| 国产午夜精品久久久久久| 黄色片一级片一级黄色片| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 成人18禁在线播放| 日韩免费av在线播放| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产精品综合久久久久久久免费 | 欧美在线一区亚洲| 国产成人av激情在线播放| 久久久久久人人人人人| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲成国产人片在线观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久久九九精品影院| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲成人免费av在线播放| а√天堂www在线а√下载| www.精华液| 成人特级黄色片久久久久久久| 91精品三级在线观看| 久99久视频精品免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲国产精品sss在线观看 | 手机成人av网站| 一进一出好大好爽视频| 午夜精品在线福利| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 精品人妻在线不人妻| 亚洲人成电影观看| 久久精品国产综合久久久| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久 成人 亚洲| 韩国精品一区二区三区| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 怎么达到女性高潮| 国产三级在线视频| 久久久久久久久久久久大奶| 午夜免费成人在线视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 成人手机av| 欧美久久黑人一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 日韩欧美一区视频在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 女人精品久久久久毛片| 成人精品一区二区免费| 韩国精品一区二区三区| www.999成人在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美丝袜亚洲另类 | 美女午夜性视频免费| 大陆偷拍与自拍| 日韩有码中文字幕| 国产精品一区二区免费欧美| 9热在线视频观看99| 一级a爱片免费观看的视频| 久久久国产精品麻豆| 成人黄色视频免费在线看| 国产av一区在线观看免费| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品影院久久| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日本vs欧美在线观看视频| 9热在线视频观看99| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品久久视频播放| 很黄的视频免费| 国产av一区二区精品久久| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美精品啪啪一区二区三区| 波多野结衣av一区二区av| 午夜福利免费观看在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲中文字幕日韩| 18禁国产床啪视频网站| 日本a在线网址| 久久午夜亚洲精品久久| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产免费男女视频| 亚洲国产精品999在线| 日韩av在线大香蕉| 欧美黄色淫秽网站| 看免费av毛片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久中文字幕人妻熟女| 极品人妻少妇av视频| 国产成人免费无遮挡视频| 999久久久精品免费观看国产| 宅男免费午夜| 一级片免费观看大全| av网站在线播放免费| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久国产乱子伦精品免费另类| 日韩视频一区二区在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 在线国产一区二区在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美中文综合在线视频| 男女午夜视频在线观看| 男人操女人黄网站| 午夜激情av网站| 成人免费观看视频高清| 精品第一国产精品| 日韩精品免费视频一区二区三区| x7x7x7水蜜桃| 国产99白浆流出| 午夜亚洲福利在线播放| 精品高清国产在线一区| 天堂动漫精品| 国产精品 欧美亚洲| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一区二区三区精品91| 亚洲欧美一区二区三区久久| a级片在线免费高清观看视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 黄色成人免费大全| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产成人av激情在线播放| 亚洲第一av免费看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 我的亚洲天堂| 午夜福利一区二区在线看| x7x7x7水蜜桃| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲一区二区三区欧美精品| 757午夜福利合集在线观看| 久久精品影院6| 校园春色视频在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产精品成人在线| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黄片播放在线免费| 一a级毛片在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 18禁国产床啪视频网站| 十八禁人妻一区二区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 午夜精品在线福利| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 12—13女人毛片做爰片一| 90打野战视频偷拍视频| 精品久久久久久成人av| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品国产区一区二| 男女床上黄色一级片免费看| 大型av网站在线播放| 午夜福利在线观看吧| 黄片大片在线免费观看| 操出白浆在线播放| 成年女人毛片免费观看观看9| 色播在线永久视频| 日韩精品中文字幕看吧| 精品国产亚洲在线| 精品一区二区三卡| 国产精品免费一区二区三区在线| 操出白浆在线播放| 成人精品一区二区免费| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一本大道久久a久久精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日本欧美视频一区| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美国产精品va在线观看不卡| 深夜精品福利| 久久人妻熟女aⅴ| 成人18禁在线播放| 久久香蕉精品热| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 黄色片一级片一级黄色片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美精品亚洲一区二区| 在线免费观看的www视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 黄色a级毛片大全视频| 欧美日韩黄片免| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久久久久久午夜电影 | 国产精品一区二区免费欧美| 三上悠亚av全集在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲avbb在线观看| 亚洲色图av天堂| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 大陆偷拍与自拍| 热99re8久久精品国产| 久久久久久久久中文| 亚洲精品一区av在线观看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久久国产成人精品二区 | 久久人妻福利社区极品人妻图片| 高清av免费在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 午夜影院日韩av| 90打野战视频偷拍视频| 国产成人av教育| 久久午夜综合久久蜜桃| 女性被躁到高潮视频| 亚洲专区中文字幕在线| 两个人免费观看高清视频| 性色av乱码一区二区三区2| 女人精品久久久久毛片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产在线观看jvid| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久久久久久午夜电影 | 久久久国产欧美日韩av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久午夜综合久久蜜桃| 丝袜在线中文字幕| 国产精品一区二区三区四区久久 | 久久久久久久久免费视频了| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 久久中文字幕一级| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 黄片播放在线免费| 香蕉久久夜色| 亚洲第一av免费看| 成年人黄色毛片网站| netflix在线观看网站| 日本 av在线| 成人黄色视频免费在线看| 欧美人与性动交α欧美软件| 88av欧美| 欧美黄色淫秽网站| 国产精品一区二区精品视频观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久这里只有精品19| 亚洲色图av天堂| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲精品国产区一区二| 日本免费a在线| 国产高清国产精品国产三级| 自线自在国产av| 午夜福利在线观看吧| 一区二区三区国产精品乱码| 国产成人系列免费观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 9色porny在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 91国产中文字幕| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产亚洲av高清不卡| av在线天堂中文字幕 | 丰满饥渴人妻一区二区三| 香蕉丝袜av| 黄片播放在线免费| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久国产成人免费| 色老头精品视频在线观看| 啦啦啦 在线观看视频| 高清在线国产一区| 波多野结衣高清无吗| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费av毛片视频| 亚洲五月婷婷丁香| 99精品在免费线老司机午夜| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲av成人av| 一级片免费观看大全| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 99精品在免费线老司机午夜| 色播在线永久视频| 美女午夜性视频免费| 国产成人影院久久av| 一级毛片精品| 在线观看一区二区三区| 国产成人影院久久av| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久久国产欧美日韩av| 1024视频免费在线观看| 一级毛片精品| 波多野结衣av一区二区av| 这个男人来自地球电影免费观看| 午夜久久久在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 极品教师在线免费播放| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日本黄色视频三级网站网址| 成人免费观看视频高清| 欧美中文日本在线观看视频| 丝袜美足系列| 国产xxxxx性猛交| 1024视频免费在线观看| 一级毛片女人18水好多| 精品人妻1区二区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 久久久久国产一级毛片高清牌| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美丝袜亚洲另类 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品免费久久久久久久清纯| 久久热在线av| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 中文字幕色久视频| 国产乱人伦免费视频| 88av欧美| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 色老头精品视频在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久久这里只有精品19| 亚洲一区中文字幕在线| 久久久久久久午夜电影 | 丁香欧美五月| 久久午夜亚洲精品久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 手机成人av网站| 黄色视频不卡| 日本三级黄在线观看| 亚洲伊人色综图| 成年人黄色毛片网站| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产一卡二卡三卡精品| 黑人欧美特级aaaaaa片| 美国免费a级毛片| 十八禁网站免费在线| 女人被狂操c到高潮| ponron亚洲| 亚洲一码二码三码区别大吗| 高清在线国产一区| 国产高清视频在线播放一区| 嫩草影院精品99| 一级片'在线观看视频| 妹子高潮喷水视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 自线自在国产av| 久久亚洲真实| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 91成年电影在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲少妇的诱惑av| 青草久久国产| 国产伦一二天堂av在线观看| 午夜福利,免费看| 亚洲成a人片在线一区二区| a级毛片黄视频| 久久久久久大精品| 国产亚洲欧美精品永久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 一区二区三区精品91| 国产精品98久久久久久宅男小说| 嫩草影院精品99| 亚洲情色 制服丝袜| 91成人精品电影| 久久久久九九精品影院| 91在线观看av| 国产精品久久久人人做人人爽| 99香蕉大伊视频| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美日本中文国产一区发布| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 免费看a级黄色片| 午夜老司机福利片| 久久精品91蜜桃| 人成视频在线观看免费观看| 免费在线观看日本一区| 在线免费观看的www视频| 久久久国产一区二区| 少妇粗大呻吟视频| a级毛片在线看网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 女性生殖器流出的白浆| 9色porny在线观看| avwww免费| 久久久国产成人精品二区 | 高清毛片免费观看视频网站 | 在线观看免费视频网站a站| 国产区一区二久久| 999久久久国产精品视频| 国产精品 国内视频| 亚洲色图av天堂| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产精品永久免费网站| 日韩欧美国产一区二区入口| 99riav亚洲国产免费| 国产免费男女视频| 免费高清在线观看日韩| 丝袜美足系列| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲avbb在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 性少妇av在线| 好男人电影高清在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 亚洲成人免费av在线播放| 一区在线观看完整版| 久久久久久免费高清国产稀缺| 麻豆av在线久日| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 黑丝袜美女国产一区| 国产熟女xx| av在线天堂中文字幕 | 亚洲熟女毛片儿| 日韩三级视频一区二区三区| 婷婷丁香在线五月| 日韩欧美国产一区二区入口| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲午夜理论影院| 午夜影院日韩av| 久久精品91无色码中文字幕| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产主播在线观看一区二区| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲中文字幕日韩| 1024视频免费在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产成+人综合+亚洲专区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲第一青青草原| 国产片内射在线| 精品国产一区二区三区四区第35| 操美女的视频在线观看| 国产三级在线视频| 视频区图区小说| 国产成人欧美| 一区二区三区精品91| 欧美精品亚洲一区二区| 午夜亚洲福利在线播放| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 精品久久久久久成人av| 久久国产乱子伦精品免费另类| av福利片在线| 丝袜在线中文字幕| 国产精华一区二区三区| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久久精品欧美日韩精品| 日日爽夜夜爽网站| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 日日爽夜夜爽网站| 在线天堂中文资源库| 窝窝影院91人妻| 国产欧美日韩精品亚洲av| 淫妇啪啪啪对白视频| 久久精品国产清高在天天线| 正在播放国产对白刺激| avwww免费| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产97色在线日韩免费| 精品人妻1区二区| 美女 人体艺术 gogo| 午夜精品国产一区二区电影| 久久精品成人免费网站| 黄色成人免费大全| 天堂中文最新版在线下载| 精品福利观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产精品国产高清国产av| 日韩av在线大香蕉| 99国产精品一区二区三区| 久久人妻熟女aⅴ| 国产亚洲精品一区二区www| 91av网站免费观看| 午夜福利影视在线免费观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲一码二码三码区别大吗| 岛国在线观看网站| 国产成人精品无人区| 日韩国内少妇激情av| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 超碰成人久久| 国产成人精品久久二区二区91| 热99国产精品久久久久久7| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 搡老熟女国产l中国老女人| 91成年电影在线观看| 国产激情欧美一区二区| 黄色视频,在线免费观看| 日日夜夜操网爽| 91精品三级在线观看| 久久 成人 亚洲| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久亚洲真实| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲人成电影观看| 激情视频va一区二区三区| 69精品国产乱码久久久| 99久久人妻综合| 欧美丝袜亚洲另类 | 乱人伦中国视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 中文字幕色久视频| 国产又爽黄色视频|