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    精子DNA 碎片與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

    2020-03-27 08:48:34濮義福盧少明
    中國(guó)男科學(xué)雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:復(fù)發(fā)性精子結(jié)論

    濮義福 盧少明

    山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院(山東濟(jì)南 250000)

    復(fù)發(fā)性流產(chǎn)影響1%~2%的夫婦,定義為妊娠20 周前連續(xù)流產(chǎn)次數(shù)≥3 次[1]。 關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義國(guó)內(nèi)外并不完全統(tǒng)一。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜,超過(guò)一半的病因仍然無(wú)法解釋[2]。 近期關(guān)于男性因素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)研究上有一些報(bào)告[3,4]。 如精液常規(guī)分析,但應(yīng)該注意的是,常規(guī)精液分析只顯示有關(guān)精子濃度,運(yùn)動(dòng)和形態(tài)等方面,并沒(méi)有提供有關(guān)精子生育潛力的方面[5],針對(duì)這一方面, 研究人員研究了男性精子非整倍體率、 精子DNA 碎片和精子染色質(zhì)濃聚等方面,顯然,精子DNA碎片指數(shù)的研究是必要的[6]。 精子DNA 碎片已成為男性不育癥診斷的生物標(biāo)志物,且有不同測(cè)定方法。 因?yàn)楦鱾€(gè)研究間存在一些差異,包括使用不同的檢測(cè)方法、不完全統(tǒng)一的研究對(duì)象、 不同閾值以及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義,得出的結(jié)論不相統(tǒng)一,進(jìn)行的meta 分析(異質(zhì)性大,納入的研究為前瞻性研究,納入的研究為為英語(yǔ)發(fā)表的文獻(xiàn),研究數(shù)量有限)證據(jù)不足,因此有必要進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),探究精子DNA 碎片與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性。

    資料和方法

    一、文獻(xiàn)檢索

    在MEDLINE,EMBASE,Web of Science 和Cochrane 圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了搜索, 從建庫(kù)到2019 年7 月10 日, 應(yīng)用以下術(shù) 語(yǔ):“Sperm DNA integrity”, “The sperm DNA integrity ”, “sperm DNA fragmentation index”, “sperm DNA fragmentation”, “SDF”, “DFI”, “Habitual Abortion”, “Habitual Abortions”, “M iscarriage,Recurrent”, “Recurrent M iscarriage”, “Recurrent M iscarriages”, “Abortion, Recurrent”, “Recurrent Abortion”,“Recurrent Abortions”,“Recurrent Early Pregnancy Loss”,“recurrent spontaneous abortion”。

    二、文獻(xiàn)篩選

    兩位作者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定并選擇了這些文章。 納入標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)配偶為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者的不育男性(沒(méi)有其他特殊情況)和研究結(jié)果為精子DNA 碎片/DNA 完整性; 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義包括在妊娠早中期(<24 周)≥2 次或3 次,并且對(duì)照組是配偶無(wú)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史正常生育能力的男性(沒(méi)有其他特殊情況;捐精者也被考慮符合要求); (2)有足夠充分的數(shù)據(jù); (3)對(duì)研究類型沒(méi)有限制; (4)精子DNA 碎片指數(shù)的測(cè)定方法為AO,Comet,SCSA,SCD,TUNEL. 排除標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)非復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者;(2)研究非精子DNA 碎片。 (3)應(yīng)用其他的測(cè)定方法的;(4)其他語(yǔ)言文獻(xiàn)。

    三、資料提取

    兩名作者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì), 意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論和向?qū)<易稍兘鉀Q。 如有必要, 聯(lián)系第一作者或相應(yīng)作者以獲取更多信息。

    四、質(zhì)量評(píng)價(jià)

    根據(jù)紐卡斯?fàn)? 渥太華質(zhì)量評(píng)估量表(NOS)對(duì)該系統(tǒng)綜述中的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估[7],此量表為Cochrane工作組推薦的有效工具, 用于評(píng)估非隨機(jī)研究偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)于橫斷面研究,使用了改進(jìn)的NOS 量表(由Barry 等人提出)[8]。 根據(jù)NOS 得分, 研究分為低質(zhì)量(0-3 分),中等質(zhì)量(4-6 分)和高質(zhì)量(7-9 分) 。 兩位作者獨(dú)立進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)估。 達(dá)成共識(shí)以解決分歧。

    五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    本文前期行meta 分析及已發(fā)表的meta 分析均示異質(zhì)性大,通過(guò)定量的分析具有明顯的偏倚,meta 分析結(jié)果的可靠性較低,遂雖有具體的數(shù)據(jù),因?yàn)楫愘|(zhì)性大的問(wèn)題,行定性的分析即依據(jù)有效文獻(xiàn)的研究質(zhì)量,通過(guò)對(duì)每篇有效文獻(xiàn)的結(jié)論進(jìn)行總結(jié), 判斷當(dāng)前的有效文獻(xiàn)結(jié)論是否多數(shù)一致, 因此具體的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法就是通過(guò)定性的方式。

    結(jié) 果

    一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

    檢索過(guò)程見(jiàn)流程圖1。 共搜到242 篇文章。 在基于先前納入標(biāo)準(zhǔn)及題目摘要篩選之后,確定了54 篇文章用于全文篩選。 在進(jìn)一步篩查中,8 篇因涉及到不相關(guān)結(jié)果被排除;6 篇為系統(tǒng)綜述被排除;6 篇為非復(fù)發(fā)性流產(chǎn)被排除;5 篇因非精子DNA 碎片被排除,1 篇因信息不完整被排除。 最終,本綜述納入了28 篇研究,其中中文文獻(xiàn)3 篇,英文文獻(xiàn)25 篇。

    圖1 文獻(xiàn)的篩選及納入流程圖

    二、納入研究基本特征

    提取的信息來(lái)自符合條件的28 篇文獻(xiàn)[9-36],內(nèi)容包括作者/時(shí)間;研究組與對(duì)照組人數(shù);研究地點(diǎn);復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義;精子DNA 碎片指數(shù)的測(cè)量方法等。 研究共包括1981 個(gè)參與者, 根據(jù)精子DNA 碎片的測(cè)量方法(Comet,AO,TUNEL,SCSA,SCD)對(duì)研究進(jìn)行分類。詳細(xì)信息見(jiàn)表1。

    表1 納入研究基本特征

    三、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

    根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 納入的文獻(xiàn)中14 篇為高質(zhì)量,14 篇為中等質(zhì)量, 無(wú)低質(zhì)量研究。 詳細(xì)的內(nèi)容見(jiàn)表2。

    表2 納入非隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)表

    1.以AO 法測(cè)定精子DNA 碎片

    因不同的結(jié)果指標(biāo)、不完全統(tǒng)一的研究對(duì)象、研究設(shè)計(jì)包括方法等的不同,總共四篇定性分析研究。 結(jié)果表明RSA 組與對(duì)照組相比,精子DNA 完整性低,精子DNA 碎片指數(shù)高。 研究(Kazerooni T2009)用AO 方法測(cè)定的精子染色質(zhì)質(zhì)量, 即用精子染色質(zhì)水平代替精子DNA 水平,雖然結(jié)果顯示兩組間沒(méi)有差異,但是從精子DNA 水平結(jié)果是有待進(jìn)一步驗(yàn)證的。 因此,可以認(rèn)為AO 方法的研究結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,RSA 組患者的精子DNA 碎片指數(shù)更高, 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與精子DNA 碎片是相關(guān)的。 詳細(xì)信息見(jiàn)表3。

    表3 RSA 組與對(duì)照組以AO 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)結(jié)論比較

    2.以Comet 測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)

    定性分析兩篇研究,結(jié)果表明與對(duì)照組相比,RSA組患者的DFI 更高。 因Comet 的測(cè)定方法不統(tǒng)一,研究(Shamsi MB2011)為Grade C and Grade D Comet,而(Ribas-Maynou J2012)用的是Alkaline Comet 和Neutral Comet,但是無(wú)論用何種方式,兩篇研究均得到一致的觀點(diǎn)。 詳細(xì)信息見(jiàn)表4。

    3.以TUNEL 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)

    8 篇研究通過(guò)定性分析, 其中6 篇研究表明,RSA組患者DFI 高于對(duì)照組。 另外兩篇研究(CoughlanC2015)和(CamilleEsquerré-Lamare2018)表明兩組之間沒(méi)有顯著差異。 研究(Coughlan C2015)有一些局限性,最值得注意的是,對(duì)于精子DNA 碎片檢查的精子不是來(lái)自導(dǎo)致受孕的精液, 而是來(lái)自以后為研究目的而產(chǎn)生的標(biāo)本。 因此,精子DNA 碎片指數(shù)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。 此外, 它進(jìn)行了兩次精子DNA 碎片檢測(cè),且研究中的各組基線特征存在異質(zhì)性,從 而 影 響 結(jié) 果 的 可 信 度。 研 究(CamilleEsquerré-Lamare2018)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性病例對(duì)照研究,樣本量較小,納入標(biāo)準(zhǔn)較寬,這可能會(huì)導(dǎo)致患者偏倚,且測(cè)量方法為多個(gè), 在選材及制作樣本的過(guò)程可能還存在選擇偏倚。 因此,兩篇研究的結(jié)果均有待進(jìn)一步驗(yàn)證。總之,目前通過(guò)TUNEL 方法測(cè)定的研究表明,與對(duì)照組相比,RSA 患者的DFI 高。 詳細(xì)信息見(jiàn)表5。

    表4 RSA 組與對(duì)照組以Comet 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)結(jié)論比較

    表5 RSA 組與對(duì)照組以TUNEL 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)結(jié)論比較

    4.以SCSA 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)

    9 篇研究通過(guò)定性分析, 其中7 項(xiàng)研究結(jié)果表明,RSA 組患者DFI 高于對(duì)照組。 另外兩項(xiàng)研究(Gil-Villa AM 2010 和Cam illeEsquerré-Lamare2018)表明兩組之間沒(méi)有顯著差異。 研究(Gil-VillaAM 2010)中,兩組年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異, 年齡可能有助于改變精子DNA 碎片。 研究(Cam illeEsquerré-Lamare2018)理由同上三(TUNEL)。 總之,SCSA 測(cè)定的研究表明,與對(duì)照組相比,RSA 患者的DFI 高于對(duì)照組。 詳細(xì)信息見(jiàn)表6。

    5.以SCD 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)

    9 篇研究通過(guò)定性分析,其中8 篇研究表明,與對(duì)照 組 相 比,RSA 組 患 者 的DFI 高。 研 究(CoughlanC2015)理由同上三(TUNEL)。 總之,SCD 測(cè)定的結(jié)果表明DFI 在RSA 組中高。 詳細(xì)信息見(jiàn)表7。

    表6 RSA 組與對(duì)照組以SCSA 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)結(jié)論比較

    表7 RSA 組與對(duì)照組以SCD 法測(cè)定精子DNA 碎片指數(shù)結(jié)論比較

    討 論

    在這篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)中,有4 篇研究(Kazerooni T2009、Gil-Villa AM 2010、CoughlanC2015、Camille Esquerré-Lamare2018) 報(bào)告兩組在精子DNA 碎片方面沒(méi)有差異,其他研究均支持RSA 組的精子DFI%增加或DNA完整性%降低。研究(Kazerooni T2009)用AO 方法測(cè)定的精子染色質(zhì)質(zhì)量, 即用精子染色質(zhì)水平代替精子DNA 水平,雖然結(jié)果顯示兩組間沒(méi)有差異,但是從精子DNA 水平結(jié)果是有待進(jìn)一步驗(yàn)證的。 研究(Gil-VillaAM 2010)中,兩組年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,隨者年齡變化精子DNA 碎片指數(shù)也是變化的。 研究(Coughlan C2015)是存在明顯的局限性,尤其是對(duì)于精子DNA 碎片檢查的精子不是來(lái)自導(dǎo)致受孕的精液, 而是來(lái)自以后為研究目的而產(chǎn)生的標(biāo)本。 因此,精子DNA 碎片指數(shù)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。 此外,它進(jìn)行了兩次精子DNA 碎片檢測(cè),且研究中的各組基線特征存在異質(zhì)性,從而影響結(jié)果的可信度。 研究(Camille Esquerré-Lamare2018)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性病例對(duì)照研究,樣本量較小,納入標(biāo)準(zhǔn)較寬,這可能會(huì)導(dǎo)致患者偏倚,且測(cè)量方法為多個(gè),在選材及制作樣本的過(guò)程可能還存在選擇偏倚。 納入的所有有效文獻(xiàn)的匯總分析與各個(gè)具體方法(Acridine orange test(AO)、Comet assay(Comet)、Sperm Chromatin Structure assay (SCSA)、Sperm Chromatin Dispersion (SCD)、The term inal deoxyuridine nick labeling assay(TUNEL))得出的結(jié)論是一致的,均支持復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者配偶精子DNA 碎片指數(shù)是高于配偶無(wú)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的正常生育男性。

    對(duì)RPL 夫婦, 精子DNA 碎片增加的具體機(jī)制尚不明確。多數(shù)認(rèn)為與氧化應(yīng)激、精索靜脈曲張、年齡[37]等方面有關(guān)。 現(xiàn)在多數(shù)研究表明氧化應(yīng)激(ROS)是精子DNA 碎片產(chǎn)生的主要原因[38-39]。 值得注意的是,生理?xiàng)l件下精子需要少量的ROS 來(lái)調(diào)節(jié)正常功能,包括精子活力, 頂體反應(yīng)和受精。 ROS 和抗氧化劑之間的平衡對(duì)于防止過(guò)量的ROS 產(chǎn)生至關(guān)重要[40]。因此,DFI,ROS水平可被視為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中的有價(jià)值參數(shù)。 另一方面, 有證據(jù)表明含有DNA 碎片的精子可以存活,運(yùn)動(dòng),并具有正常的形態(tài),甚至可以使卵母細(xì)胞受精。 精子DNA 損傷如果不修復(fù),就會(huì)導(dǎo)致生育能力下降。 但是,卵母細(xì)胞能夠修復(fù)精子DNA,其程度取決于卵母細(xì)胞的質(zhì)量和精子DNA 損傷的程度,未能修復(fù)就會(huì)導(dǎo)致多種問(wèn)題,包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[41-42]。 迄今為止,一些研究證實(shí), 抗氧化治療可能是提高精子參數(shù)和提高精子DNA質(zhì)量的有效方法[43]。抗氧化治療可能有助于有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的夫婦。 目前的指南并不建議男性伴侶精子DNA 碎片的常規(guī)診斷篩查。在RSA 夫婦中男性因素研究較少,局限于染色體核型,精子功能的評(píng)估在很大程度上被忽視[44]。 此外,關(guān)于精子DNA 碎片指數(shù)的測(cè)定方法,基于不同的原理,不同的過(guò)程,值得注意的是SCSA 與AO 雖然是基于相同的原理, 但是檢測(cè)精子DNA碎片的過(guò)程是不一致的,如檢測(cè)的精子數(shù);新鮮精子或冷凍精子;手動(dòng)計(jì)數(shù)或流式細(xì)胞及計(jì)算機(jī)輔助計(jì)數(shù);光學(xué)顯微鏡或熒光顯微鏡等。 因此將其列為兩種測(cè)定方法。

    本文的優(yōu)缺點(diǎn)在于本文前期行meta 分析及已發(fā)表的meta 分析[45-46]均示異質(zhì)性大,通過(guò)定量的分析具有明顯的偏倚, 因此meta 分析結(jié)果的循證證據(jù)等級(jí)有待進(jìn)一步驗(yàn)證,遂雖有具體的數(shù)據(jù),因?yàn)楫愘|(zhì)性大的問(wèn)題,行定性的分析即依據(jù)有效文獻(xiàn)的研究質(zhì)量,通過(guò)對(duì)每篇有效文獻(xiàn)的結(jié)論進(jìn)行總結(jié),陽(yáng)性表示納入的有效文獻(xiàn)支持復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者配偶精子DNA 碎片指數(shù)是高于配偶無(wú)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的正常生育男性,陰性則持復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者配偶精子DNA 碎片指數(shù)與配偶無(wú)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的正常生育男性無(wú)差異的觀點(diǎn),判斷當(dāng)前的有效文獻(xiàn)結(jié)論是否多數(shù)一致,若結(jié)論為陰性則根據(jù)納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量及結(jié)論進(jìn)行分析,尋找到得出不同結(jié)論的原因,(在本文中有4 篇研究報(bào)告兩組沒(méi)有差異,解釋同上),進(jìn)一步驗(yàn)證分析每個(gè)研究結(jié)論的可靠性, 針對(duì)評(píng)分低的文獻(xiàn),對(duì)其結(jié)論也持謹(jǐn)慎的態(tài)度,綜合所有的有效文獻(xiàn),得出偏倚相對(duì)較小的正確結(jié)論,所以說(shuō)我們得出的結(jié)論是更加可靠的。 此外,兩篇meta 分析[45-46]納入前瞻性英文文獻(xiàn),定量分析兩組精子DNA 碎片指數(shù)情況,通過(guò)分亞組,異質(zhì)性依舊很大,雖然結(jié)論相對(duì)統(tǒng)一,但納入文獻(xiàn)有限,截止日期為2018 年10 月份。此系統(tǒng)評(píng)價(jià),截止日期2019 年7 月10 日,更加全面、合理及說(shuō)服力。

    雖然復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與女性有很大的相關(guān)性, 但男性伴侶可能在某些復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病例中發(fā)揮重大作用。 因此,在未來(lái)的研究中,將精子DNA 碎片檢查納入復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常規(guī)檢查中, 以期進(jìn)行相應(yīng)治療來(lái)改善精子DNA,達(dá)到成功受孕的目的。

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