治療產(chǎn)后抑郁癥新藥布雷沙諾酮的研究現(xiàn)狀*

王 丹 蔣 凱 朱 峰 翟金國 趙靖平 陳 敏

美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-5)將產(chǎn)后抑郁癥(Postpartum Depression, PPD)定義為一種主要的抑郁障礙[1]，患病率較高，會對母親健康和兒童的認知、行為和情感發(fā)展產(chǎn)生極為不利的影響[2，3]，有的患者甚至出現(xiàn)殺嬰現(xiàn)象。生物制藥公司Sage Therapeutics研發(fā)的布雷沙諾酮(brexanolone)注射劑于2019年3月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，作為首個專門用于治療PPD的新藥。臨床試驗結(jié)果證實，該藥能顯著改善PPD患者的抑郁情緒，其療效顯著且具有良好的安全性和耐受性[4]。布雷沙諾酮是一種神經(jīng)活性類固醇，被認為是γ-氨基丁酸(GABAA)受體陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，促使GABA受體水平和表達逐漸恢復(fù)正常而發(fā)揮療效。本文對該藥的藥理學機制、藥代動力學、藥物相互作用、臨床應(yīng)用、安全性及耐受性等相關(guān)文獻做一綜述。

1 藥理學機制

布雷沙諾酮是一種可溶性的異孕烯醇酮，是一種神經(jīng)活性類固醇，作為突觸和非突觸GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[5～7]。重度抑郁癥(MDD)的特征是GABA水平和功能的降低，這已在多個層次的研究中反復(fù)證實，并與MDD中的興奮-抑制平衡(EIB)變化有關(guān)[8]。相關(guān)研究如Levinson AJ等[9]利用質(zhì)子磁共振光譜檢查抑郁癥患者體內(nèi)GABA水平和經(jīng)顱磁刺激結(jié)合肌電圖測量體內(nèi)GABA神經(jīng)傳遞功能，證實了GABA的減少以及功能的降低[10]。異孕烯醇酮是孕酮的主要代謝物，孕酮在妊娠期間增加，分娩后急劇下降。這種激素的急劇變化和GABAA的低表達被認為是引發(fā)產(chǎn)后抑郁癥的重要原因[11]。布雷沙諾酮作為GABA受體的正性調(diào)節(jié)劑，促使GABA恢復(fù)調(diào)節(jié)作用，使GABA受體水平和表達逐漸恢復(fù)正常，從而達到治療目的，但其確切的作用機制尚不完全清楚[12，13]。布雷沙諾酮為注射液，每毫升溶液含布雷沙諾酮5 mg，另外含有磺丁基醚-β-環(huán)糊精250 mg、一水檸檬酸0.265 mg、二水檸檬酸鈉2.57 mg和水等非活性成分，其注射前需要在生理鹽水中稀釋。布雷沙諾酮的化學結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 布雷沙諾酮的化學結(jié)構(gòu)式

2 藥代動力學

布雷沙諾酮以持續(xù)60 h靜脈注射方式給藥，給藥方案包括滴定、維持和逐步減少，治療過程中其劑量逐漸增加，然后保持穩(wěn)定，最后逐漸減少[14]。其具體用藥過程為：30 μg/(kg·h)(0～4 h)，60 μg/(kg·h)(4～24 h)，90 μg/(kg·h)(24～52 h)，60 μg/(kg·h)(52～56 h)和30 μg/(kg·h)(56～60 h)。因靜脈給藥，布雷沙諾酮被完全吸收，生物利用度接近100%。布雷沙諾酮的分布體積為3 L/kg，被認為廣泛分布于組織中，并廣泛(99%)與血漿蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率與血漿濃度無關(guān)。布雷沙諾酮藥物動力學劑量范圍為30～270 μg/(kg·h)[15]。布雷沙諾酮通過不依賴于細胞色素P450酶(非CYP)途徑代謝，包括酮還原、葡萄糖醛酸化和硫酸化3條代謝途徑[16]。布雷沙諾酮半衰期約為9 h，總血漿清除率約為1 L/(kg·h)，因此需要持續(xù)輸注，其代謝物主要通過糞便47%和尿液42%排出[17]。研究發(fā)現(xiàn)，布雷沙諾酮的代謝不受輕重度肝、腎功能損傷的影響，雖然沒有證據(jù)表明布雷沙諾酮在終末期腎臟疾病(ESRD)中的藥代動力學，但作為增溶劑的磺丁醚鈉可在肌酐清除率低于30 ml/min的患者體內(nèi)積累。因此，在ESRD患者中應(yīng)避免使用布雷沙諾酮，因為它可能與增溶劑有關(guān)[18，19]。另外，研究發(fā)現(xiàn)其生物利用度、最大血藥濃度以及達峰時間與給藥劑量密切相關(guān)，不同給藥劑量對應(yīng)著不同的藥動學參數(shù)[20]。

3 藥物相互作用

截至目前，沒有進行專門的藥物相互作用研究，評價其他藥物對布雷沙諾酮的影響，但是在藥物臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，同時口服抗抑郁藥的患者報告鎮(zhèn)靜相關(guān)不良事件的比例更高，此外，同時使用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑活性的藥物(如苯二氮類藥物、阿片類藥物)預(yù)期會增加鎮(zhèn)靜的可能性和嚴重性[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，當布雷沙諾酮與苯妥英(CYP2C9底物)同時使用時，苯妥英的藥代動力學在臨床上沒有顯著差異[15]。神經(jīng)甾體的主要作用靶點包括GABAA受體，而GABAA受體為苯二氮類、苯巴比妥類等藥物的受體，可能與藥物相互作用的發(fā)生相關(guān)[21]。

4 臨床應(yīng)用

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(臨床試驗編號NCT02614547)，對布雷沙諾酮進行了臨床療效評估。該試驗共納入PPD患者21例(HAMD評分≥26分)，并以1∶1比例隨機分成研究組(n=10)和安慰劑組(n=11)。其中研究組通過持續(xù)靜脈輸注給藥，共給藥60 h，30 μg/(kg·h)(0～4 h)，60 μg/(kg·h)(4～24 h)，90 μg/(kg·h)(24～52 h)，60 μg/(kg·h)(52～56 h)和30 μg/(kg·h)(56～60 h)。給藥60 h后，研究組HAMD評分平均下降21.0分，而安慰劑組平均下降8.8分(P<0.05)，這種效應(yīng)持續(xù)到第30天(P<0.05)。在給藥60 h和30 d時，研究組的緩解率均高于安慰劑組，其中70%的患者在60 h和30 d內(nèi)達到緩解標準，而安慰劑組在60 h和30 d時的緩解率分別為9%和18%。結(jié)果表明布雷沙諾酮對PPD療效確切，而且提示該藥起效迅速、藥效作用時間長[14]。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(臨床試驗編號NCT02942004)，共納入重度PPD患者122例，隨機分成BRX60組〔24～52 h用藥劑量為60 μg/(kg·h)，n=38〕、BRX90組〔24～52 h用藥劑量為90 μg/(kg·h)，n=41〕和安慰劑組(n=43)，三組HAMD的基線值分別為29.1分、28.4分和28.6分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。BRX60組和BRX90組均通過標準持續(xù)靜脈輸注給藥，區(qū)別在于BRX60組在24～52 h用藥劑量為60 μg/(kg·h)。給藥60 h，BRX60組HAMD評分較基線降低19.5分，BRX90組降低17.7分，安慰劑組降低14分。結(jié)果表明，BRX60組(P<0.05)和BRX90組(P<0.05)的HAMD評分改善均優(yōu)于安慰劑組。給藥30 d，BRX60組HAMD評分較基線降低19.5分，BRX90組降低17.6分，安慰劑組降低13.8分。結(jié)果表明，BRX60組(P<0.05)和BRX90組(P<0.05)的HAMD評分改善均優(yōu)于安慰劑組。在第60小時輸液結(jié)束時和30 d后的隨訪調(diào)查結(jié)果中，BRX60組中有51%的患者符合緩解標準，而安慰劑組為16%。BRX60組和BRX90組在60 h和30 d的有效率均高于安慰劑組(P<0.05)[22]。

Meltzer-Brody S等[22]進行的另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(臨床試驗編號NCT02942017)，比較了BRX90組(n=49)和安慰劑組(n=52)對中度PPD(HAMD評分為20～25分)的影響。結(jié)果顯示，注射60 h結(jié)束時，BRX90組的HAMD評分改善優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)。BRX90組緩解率(61%)優(yōu)于安慰劑組(38%)，但在第30天的隨訪中兩組緩解率差異不存在統(tǒng)計學意義。

5 藥物不良反應(yīng)及注意事項

在臨床試驗中，靜脈注射的布雷沙諾酮(60 h輸注)一般耐受良好[14]，最常見的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、嗜睡。約4%的患者由于過度鎮(zhèn)靜或失去意識而停止輸液。這些影響被認為與輸液速度有關(guān)，這是逐步輸液的基本原理。

在臨床試驗NCT02614547中，研究組10例患者中有4例報告了不良反應(yīng)，而安慰劑組11例患者中有8例報告了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)為頭暈(研究組27%，安慰劑組20%)和嗜睡(研究組0%，安慰劑組20%)[20]。在臨床試驗NCT02942004中，不良事件總數(shù)為BRX60組19例，BRX90組22例，安慰劑組22例；不良事件主要為頭痛(三組分別為18%、15%和16%)、頭暈(三組分別為16%、15%和2%)和嗜睡(三組分別為18%、5%和7%)[22]。在臨床試驗NCT02942017中，安慰劑組和BRX90組之間的不良事件相似，安慰劑組53例患者中有24例發(fā)生不良事件(45%)，而BRX90組51例患者中有25例發(fā)生不良事件(49%)；最常見的不良反應(yīng)是頭痛(BRX90組18%，安慰劑組11%)、頭暈(BRX90組10%，安慰劑組8%)、嗜睡(BRX90組8%，安慰劑組4%)、輸液部位疼痛(BRX90組10%，安慰劑組5%)和惡心(BRX90組10%，安慰劑組5%)[22]。不良反應(yīng)導(dǎo)致接受布雷沙諾酮治療的患者中有7%的人中斷治療或減少劑量，而接受安慰劑治療的患者中有3%的人減少劑量[22]。導(dǎo)致布雷沙諾酮治療中斷或劑量減少的不良反應(yīng)有：與鎮(zhèn)靜有關(guān)(意識喪失、暈厥、嗜睡、頭暈、疲勞)、注射部位事件、血壓變化和由于注射泵故障導(dǎo)致的用藥錯誤。盡管布雷沙諾酮組的停藥率較高，但兩組因無法耐受和治療無效而停藥率相似,該藥被認為是安全的[18]。

布雷沙諾酮口服生物利用度較低，患者在哺乳期服藥，不會對其母乳喂養(yǎng)的嬰兒產(chǎn)生不利影響。對12例哺乳期產(chǎn)婦進行布雷沙諾酮注射試驗，結(jié)果顯示其乳汁中布雷沙諾酮含量極低(<10 ng/ml)。但是孕婦不宜使用布雷沙諾酮，因為動物實驗發(fā)現(xiàn)，當布雷沙諾酮劑量高于推薦的人類劑量時，會對胎兒生長發(fā)育產(chǎn)生影響[23]。

布雷沙諾酮存在意識喪失、暈厥等不良反應(yīng)，在60 h的治療過程中應(yīng)使用配備報警裝置的連續(xù)脈搏血氧測量儀來監(jiān)測接受布雷沙諾酮治療的患者，如果發(fā)生低氧血癥，應(yīng)停止治療。治療過程中還應(yīng)每2 h巡視一次，觀察在計劃的非睡眠期間患者是否過度鎮(zhèn)靜，如果出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，應(yīng)停止輸液，直到癥狀消失[18]。在所有不良反應(yīng)病例中，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的癥狀在停止治療后迅速消失，實驗室參數(shù)、生命體征(包括呼吸驅(qū)力)或心電圖均未見變化[14]。

6 小結(jié)

布雷沙諾酮是一種神經(jīng)活性類固醇，被認為是GABAA受體陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可能的藥理機制是促使GABAA受體水平和表達逐漸恢復(fù)正常而發(fā)揮療效，是第一個被FDA批準專門用于治療PPD的藥物?，F(xiàn)有臨床證據(jù)初步表明，該藥起效較迅速，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有相對好的安全性和耐受性，臨床效果較顯著，具有較好的應(yīng)用前景。但是該藥為靜脈給藥，部分患者可能不愿接受。布雷沙諾酮存在意識喪失、暈厥等不良反應(yīng)，在60 h的治療過程中需使用配備報警裝置的連續(xù)脈搏血氧測量儀進行血氧監(jiān)測，也可能會降低該藥的可接受度。