唑來膦酸對芳香化酶抑制劑輔助治療乳腺癌患者骨密度的影響

王慧欣 張廣清* 潘翠萍

1．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510000

2．廣州血液中心，廣東 廣州 510000

芳香酶抑制劑是絕經(jīng)后乳腺癌患者常用的一線輔助激素療法［1－3］。芳香酶抑制劑通過抑制芳香酶來阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，將循環(huán)中的雌激素水平降低至不可檢測的水平［4－5］。雖然這可能對減少乳腺癌復(fù)發(fā)有積極作用，但其缺點是骨質(zhì)流失，導(dǎo)致芳香酶抑制劑治療患者骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險增加，這本身可能導(dǎo)致骨折和生活質(zhì)量下降。因此，需要努力防止骨密度(bone mineral density，BMD)的降低。唑來膦酸(Aclasta，Novartis Pharma)是一種靜脈注射的雙膦酸鹽，可降低骨折風(fēng)險，因此可能有益于人群的健康，并有利于公共衛(wèi)生支出和社會和家庭的負擔(dān)［6］。每年一次5 mg的劑量唑來膦酸對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女具有抗骨折功效，對男性骨密度有積極作用。每年靜脈一次唑來膦酸鹽給藥可降低骨折風(fēng)險［7－8］。然而，到目前為止，唑來膦酸對芳香酶抑制劑輔助治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(T評分＜－2.5)的療效尚不明了。本研究旨在觀察唑來膦酸對芳香化酶抑制劑輔助治療乳腺癌患者骨密度的影響。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究納入我院2015年1月至2018年1月進行手術(shù)治療且確診的浸潤性乳腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷和治療浸潤性乳腺癌的患者分為臨床分期I、II、IIIA;(2)采用適當(dāng)?shù)氖中g(shù)方法，如乳房切除術(shù)、保乳術(shù)，切除腫瘤的乳腺癌患者;(3)雌激素受體(ER)－和(或)孕激素受體(PgR)－免疫組化染色陽性腫瘤;(4)絕經(jīng)后狀態(tài)定義為:停經(jīng)＞5年的婦女，過去一年內(nèi)自行停經(jīng)，小于55歲的閉經(jīng)婦女，絕經(jīng)后是否存在促卵泡激素(FSH)、雌二醇水平;(5)腰椎或雙側(cè)股骨頸骨密度相當(dāng)于T－評分2.5;(6)入組前4周完成化療的患者;(7)研究前4周以上停用已知影響骨骼的藥物(口服雌激素、雷洛昔芬、降鈣素、維生素K、活化維生素D)的患者;(8)提供知情書面同意的。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入前診斷為臨床或放射遠處轉(zhuǎn)移;(2)浸潤性雙側(cè)乳腺癌;(3)既往12個月內(nèi)靜脈注射雙膦酸鹽治療;(4)可能干擾雙能X線吸收儀(DXA)掃描的嚴重脊柱側(cè)彎、椎體疾病;(5)牙齒問題，包括牙齒或頜骨感染及最近(6周內(nèi))或計劃進行的牙齒或頜骨手術(shù)(例如拔牙、種植);(6)研究者認為不適宜進行研究的其他條件。

本研究共納入患者102例，在研究第1天靜脈滴注唑來膦酸5 mg。在整個研究過程中，所有患者要求每天攝入500 mg的元素鈣和至少400個國際單位的維生素D。每個參與研究的中心都獲得了適當(dāng)?shù)难芯總惱砦瘑T會的批準(zhǔn)。所有患者在參與前均提供書面知情同意書。

使用 Lunar(GeneralElectricLunarCorp，Madison，WI，USA)密度儀測量所有受試者腰BMD。在基線和第6和第12個月測量腰椎和雙側(cè)股骨頸BMD。在基線以及治療后第1、6和12個月測量白蛋白校正的血清鈣水平。在基線、第6和12個月時測量骨轉(zhuǎn)換指標(biāo):抗酒石酸酸性磷酸酶5b(serum tartrate－resistant acid phosphatase－5b，TRACP－5b)和骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase，BAP)。在本研究中，根據(jù)不良事件的常用標(biāo)準(zhǔn)，低鈣血癥定義為血清校正鈣水平低于8.0 mg/dL。主要終點是腰椎BMD從基線到第12個月的百分比變化，進一步分為6個月間隔評估這些變化。還以相同的間隔分析血清標(biāo)志物的變化。統(tǒng)計分析初步計算顯示，為了獲得80%的功效并檢測BMD從基線到12個月的百分比變化4%的差異，應(yīng)該至少保證超過74例患者完成本研究隨訪。本研究允許20%的失訪率，最終隨訪人數(shù)達到最低數(shù)量90人。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 19.0版進行。t檢驗用于比較兩組之間差異?；陔p側(cè)比較報告P值。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有102例患者參加了這項研究，98%的患者完成了規(guī)定的隨訪。兩名患者由于外省患者隨訪不便退出本研究。參與研究的患者年齡為53～91歲，平均68.7歲;芳香酶抑制劑輔助治療(%):唑來膦酸治療之后為42%，唑來膦酸治療之前為58%;身高為154～172 cm，體重為42.5～61 kg，體質(zhì)量指數(shù)17.0～27.6 kg/m2，平均 21.6 kg/m2;絕經(jīng)時間:≤5年6例，＞5年94例;芳香酶抑制劑的類型:阿那曲唑、來曲唑、依西美坦分別有48、36、16例。大約一半的患者(58%)在開始使用唑來膦酸治療前已經(jīng)進行芳香酶抑制劑治療(平均15個月)。

本研究觀察到研究結(jié)束時腰椎BMD增加6.6%［95%CI(5.7，7.6)］(圖1 A)。右股骨頸和左股骨頸的BMD分別為 3.3%［95%CI(2.2，4.4)］和 4.1%［(95%CI(2.7，5.5)］，盡管雙方之間的差異不顯著(左右側(cè)平均差異為0.8%，P=0.299 9)(圖1B)。在唑來膦酸開始前后12個月內(nèi)腰椎BMD的基線和BMD變化百分比改變分別為7.0%［(95%CI(5.8，8.3)］和 6.0%［(95%CI(4.6，7.5)］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(唑來膦酸治療后和唑來膦酸治療之前的平均差異為1.0%;P=0.299 4)(圖1C)。使用唑來膦酸和在腰椎給予唑來膦酸之前，芳香酶抑制劑的基線BMD 分別為 0.732 g/cm2［95%CI(0.694，0.770)］和0.756 g/cm2［(95%CI(0.723，0.789)］，未發(fā)現(xiàn)任何顯著性差異(P=0.338 9);唑來膦酸迅速降低骨重建標(biāo)志物TRAP5b和BAP水平(圖1D)，12個月后平均百分比分別降低59.5%和49.8%。這種減少程度在6～12個月之間保持不變。

在納入本試驗的102例病例中均評估了藥物安全性。發(fā)生的不良事件中，關(guān)節(jié)痛19例(18.6%)、肢體疼痛9例(8.9%)、背痛10例(9.8%)、低鈣血癥9例(8.8%)，CTC 3級、4級或5級不良事件、死亡、骨折均為0例。關(guān)節(jié)痛發(fā)生在約18.6%的病例中，但所有病例均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件，并且使用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)控制，但是沒有發(fā)現(xiàn)一例患者由于不良事件而退出研究。對頜骨壞死的懷疑是排除標(biāo)準(zhǔn)，并且在任何患者中均未觀察到。在任何患者中均未觀察到低鈣血癥。在第12個月，接受芳香酶抑制劑和唑來膦酸的患者未觀察到非創(chuàng)傷性臨床骨折。

圖1 A、B:所有患者12個月內(nèi)腰椎骨密度和右側(cè)股骨頸和左側(cè)股骨頸BMD變化百分比;C、D:在唑來膦酸治療之前和唑來膦酸治療之后接受芳香酶抑制劑治療的患者，12個月內(nèi)腰椎BMD和血清標(biāo)志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b和骨堿性磷酸酶水平的變化百分比Fig．1 A，B:Percentage change in bone mineral density(BMD)of the lumbar spine(R)and the right femoral neck and(L)the left femoral neck from baseline(±95%CI)over a period of 12 months in all patients;C，D:Percentage change in tartrate－resistant acid phosphatase isoform 5b(TRAP－5b)and bone alkaline phosphatase(BAP)levels，BMD of the lumbar spine from baseline(±95%CI)over 12 months in patients who started receiving aromatase inhibitor therapy with zoledronic acid and those who had received aromatase inhibitor before the initiation of zoledronic acid therapy．

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種慢性進行性疾病，通常需要長期治療，也是老年人群中的健康問題，尤其是絕經(jīng)后婦女。與骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥被認為是一種重要的骨骼健康問題，甚至近年來一些縱向研究將骨質(zhì)疏松癥與死亡率增加密切聯(lián)系起來［9－10］。芳香酶抑制劑的輔助治療已成為絕經(jīng)后婦女的激素受體陽性乳腺癌手術(shù)后的金標(biāo)準(zhǔn)治療［11］。但是這類藥物可以誘導(dǎo)骨質(zhì)流失的發(fā)生率是生理性絕經(jīng)后骨質(zhì)流失率的兩倍以上［12］，這本身會導(dǎo)致這些患者的骨骼健康問題惡化，降低生活質(zhì)量。據(jù)報道，基線BMD越低，芳香酶抑制劑治療5年后的BMD也會越低［12］。因此，可以認為在芳香酶抑制劑治療開始前或芳香酶抑制劑治療期間基線T評分為2.5的患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折風(fēng)險較高。因此，本研究旨在確定唑來膦酸對接受芳香酶抑制劑輔助治療的非轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女的BMD(T評分分級為2.5)的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)使用唑來膦酸治療6個月顯著增加了接受芳香酶抑制劑輔助治療女性的BMD，且在12個月內(nèi)腰椎BMD增加明顯，并且雙側(cè)股骨頸的BMD也在持續(xù)增加。在絕經(jīng)后乳腺癌患者中使用阿那曲唑進行為期5年的輔助試驗治療與腰椎BMD累積降低6.1%相關(guān)［13］。本研究顯示在不考慮之前的芳香酶抑制劑治療情況下，經(jīng)過一年的唑來膦酸治療后腰椎BMD增加6.6%。大量的研究已經(jīng)證實唑來膦酸對BMD降低患者作用顯著。本研究發(fā)現(xiàn)使用唑來膦酸治療后BMD的改善明顯，其中腰椎骨密度增加了6.6%，右股骨頸骨密度增加了3.3%，左股骨頸骨密度增加了4.1%。和其他研究［14］比較，骨密度改善程度不盡相同，筆者確實推測之間BMD改善的差異可能取決于基線BMD。

唑來膦酸通常具有良好的耐受性，本研究中的不良反應(yīng)可能與芳香酶抑制劑治療相關(guān)。鈣檢測的結(jié)果顯示1個月呈下降趨勢，然而在接受鈣和維生素D補充的患者中未觀察到明顯的低鈣血癥。有人提出高劑量的唑來膦酸導(dǎo)致下頜骨壞死的發(fā)生率更高［15］，這是治療不同類型轉(zhuǎn)移性癌癥的一個問題。由于下頜骨壞死對癌癥患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，因此在決定癌癥患者的任何其他治療時確定此類事件的風(fēng)險尤為重要。在本研究中，沒有觀察到唑來膦酸治療導(dǎo)致的任何下頜骨壞死病例。以前的研究表明，與接受持續(xù)阿侖膦酸鹽或伊班膦酸鹽或利塞膦酸鹽治療相比，接受過雙膦酸鹽治療并轉(zhuǎn)變?yōu)檫騺盱⑺岬膫€體在所有測量的骨骼部位都有更大的BMD增加［14］。此外，先前有研究報道了阿侖膦酸鹽治療對絕經(jīng)后女性早期乳腺癌患者接受芳香酶抑制劑治療的效果，12個月時腰椎骨密度的改善低于本研究中觀察的結(jié)果［16］。因此，這表明與雙膦酸鹽相比，唑來膦酸對于患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女更有效。

本研究是一項確定唑來膦酸對接受非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的芳香酶抑制劑治療的骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后婦女BMD(T評分為2.5)影響的研究。在幾項輔助乳腺癌試驗中，雙膦酸鹽的輔助用途已被證明可以減少乳腺癌的復(fù)發(fā)并改善預(yù)后［17］，令人信服的證據(jù)表明，使用輔助雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后患者的無病生存率和總生存率均有所提高［17］。本研究是一項非隨機研究，數(shù)據(jù)有限，無法收集其他數(shù)據(jù)。第二個限制是臨床試驗的小樣本量。樣本量越大，結(jié)果越可靠?？傊瑹o論先前的芳香酶抑制劑治療或骨骼部位如何，每年1次的唑來膦酸與接受輔助芳香酶抑制劑治療的絕經(jīng)后女性BMD的增加有關(guān)。