重組人干擾素α2b噴霧劑治療手足口病臨床療效研究

李強(qiáng)

手足口病是兒童時(shí)期常見的傳染性疾病，引起本病的病原體主要為小RNA病毒科腸道病毒屬。主要致病血清型包括柯薩奇病毒（Coxasckie virus，Cox）A組4～7、9、10、16型和B組1、3、5型，?？刹《镜牟糠盅逍秃湍c道病毒71（enterovirus type 71，EV 71）等，其中以Cox A16及EV 71最為常見[1]。5歲以下兒童多見，尤以3歲以下年齡組發(fā)病率最高，以發(fā)熱、手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹為主要臨床表現(xiàn)；重癥手足口病例多由EV 71感染引起，若救治不及時(shí)，個(gè)別患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重心、肺、腦并發(fā)癥，如腦炎、腦膜炎、神經(jīng)源性肺水腫等[2]，病情兇險(xiǎn)，病死率高，極大威脅患兒健康，盡早對(duì)手足口病患兒開展有效治療是改善預(yù)后的重要措施。近年來，本院對(duì)手足口病患兒采用患處局部噴涂重組人干擾素α2b噴霧劑治療，取得了較好的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2014年7月—2017年7月平潭綜合實(shí)驗(yàn)區(qū)醫(yī)院兒科收治住院的手足口病患兒，收集其中經(jīng)過EV 71/Cox A16病毒特異性核酸檢測確認(rèn)的70例（經(jīng)過CDC檢測陽性）手足口病患兒納入研究。記錄患兒一般資料、病史、癥狀、體征、病毒核酸檢測結(jié)果和病程轉(zhuǎn)歸情況。

兩組患兒年齡、性別、就診前病程、病原構(gòu)成及血液學(xué)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。兩組患兒均完成整個(gè)治療過程，無中途退出病例。

1.2 手足口病診斷和納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《手足口病診療指南（2018年版）》（簡稱指南）中手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）臨床信息完整者；（3）入院時(shí)病程≤3 d；（4）入院時(shí)主要器官功能正常，不符合《指南》上所描述的重癥類型；（5）家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)重組人干擾素α2b噴霧劑中任一組分過敏者；（2）入院時(shí)有嚴(yán)重心肝腎功能損傷、代謝性疾病者；（3）入院時(shí)存在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂或癲癇者；（4）臨床資料不全者；（5）嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；（6）治療中曾使用其他抗病毒藥物者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）依從性差或不能遵守試驗(yàn)要求者；（2）發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者，合并判定不良反應(yīng)與重組人干擾素α2b噴霧劑相關(guān)性強(qiáng)，不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者；（3）診療過程中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或靜脈免疫球蛋白（IVIG）者。

1.3 分組與方法

采用隨機(jī)數(shù)字法將70例手足口病患兒分成對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組采用常規(guī)對(duì)癥治療，包括清淡飲食，做好口腔和皮膚護(hù)理，藥物及物理退熱治療，保持呼吸道通暢，營養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療[3]。試驗(yàn)組采用常規(guī)對(duì)癥+局部噴涂重組人干擾素α2b噴霧劑治療。常規(guī)對(duì)癥治療的方法同對(duì)照組。同時(shí)，給予患兒患處（口咽部及軀干）噴涂的重組人干擾素α2b噴霧劑[商品名：捷撫，天津未名生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20030028規(guī)格：20 mL：200萬IU（240噴）/瓶]，每次1～2噴，每天3次，若患兒皰疹面積較大，可多次噴涂，確保整個(gè)創(chuàng)面均噴涂到，以7 d為一治療周期。

1.4 評(píng)估指標(biāo)

（1）熱程：每日4次測量腋溫，以每日最高體溫為記錄點(diǎn)，體溫大于等于37.4℃的天數(shù)為熱程；（2）皮疹消退時(shí)間：斑丘疹/水皰完全消退時(shí)間；（3）口腔皰疹消退時(shí)間；（4）住院天數(shù)；（5）病原學(xué)轉(zhuǎn)陰時(shí)間及陰轉(zhuǎn)率：于住院7 d內(nèi)每日留取咽拭子、皰疹液標(biāo)本，存于-80℃冰箱，以PCR法檢測特異性病毒核酸，每收集50份標(biāo)本檢測一次。第7天咽拭子及皰疹率標(biāo)本病毒核酸檢測陰性計(jì)為病原學(xué)轉(zhuǎn)陰率。（6）重癥病例發(fā)生率：符合《指南》中描述的危重型病例，即累及神經(jīng)系統(tǒng)和心肺功能衰竭；（7）不良反應(yīng)發(fā)生率：每日監(jiān)測兩組患兒生命征，包括體溫、呼吸頻率、心率、血壓，分別于住院第1、7天抽血查血常規(guī)、血生化，包括白細(xì)胞數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞數(shù)（RBC）、血小板數(shù)（PLT）、總蛋白（TP）、總膽紅素（TB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床癥狀消失時(shí)間及住院天數(shù)比較

試驗(yàn)組患兒發(fā)熱消退時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、口腔皰疹消退時(shí)間及住院天數(shù)較對(duì)照組均明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患兒病原學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰情況比較

住院第7天時(shí)，試驗(yàn)組EV 71和Cox A16陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；住院期間，試驗(yàn)組EV 71和Cox A16轉(zhuǎn)陰時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組出現(xiàn)食納減退1例，對(duì)照組出現(xiàn)白細(xì)胞減少1例，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患兒入組前后及治療過程中，心率、呼吸、血壓組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患兒入組前后及治療過程中血常規(guī)及生化各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在治療期間，兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 兩組患兒重癥發(fā)生率比較

對(duì)照組重癥發(fā)生率為8.57%（2例肺出血，1例肺水腫）；試驗(yàn)組重癥發(fā)生率為5.71%（1例肺出血，1例肺水腫）；兩組患兒重癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒人口學(xué)資料及臨床資料比較

表2 兩組患兒臨床癥狀消失時(shí)間及住院時(shí)間（d，

表2 兩組患兒臨床癥狀消失時(shí)間及住院時(shí)間（d，

表3 兩組患兒病原學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰情況比較

3 討論

手足口?。╤and foot and mouth disease，HMFD）是腸道病毒導(dǎo)致的一種兒童時(shí)期常見傳染病，已知約20多種單股正鏈小RNA病毒可引起手足口病[3]，其中以柯薩奇病毒A組16型、腸道病毒71型較常見。因?yàn)镽NA是一種非常不穩(wěn)定、易變的結(jié)構(gòu)，復(fù)制時(shí)可致宿主免疫功能紊亂，所以其傳播速度快，傳染性極強(qiáng)，易引起大面積流行。此病一年四季均可發(fā)病，以每年3～5月高發(fā)，從本文研究病原學(xué)構(gòu)成上看，本區(qū)手足口病病原以Cox A16型比例略占多數(shù)[4]。

袁圣福、李潔等[5]指出感染EV 71型手足口病患兒的血清IgG、IgA含量以及外周血T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+含量分別為（7.86±2.64）g/L、（0.62±0.55）g/L、（54.3±6.4）%、（33.4±4.3）%、（21.4±3.2）%，均顯著低于健康體檢兒；蔣春華等[6]通過重組人干擾素α2b診療手足口病證實(shí)了重組人干擾素α2b外用可以改善患兒免疫功能，下調(diào)細(xì)胞炎癥因子水平，二者均提示手足口病可影響患兒的免疫系統(tǒng)。筆者認(rèn)為患兒口腔潰瘍疼痛、皮膚灼感、睡眠不安等不適也會(huì)加重其免疫紊亂，因此在病毒清除過程中，提高機(jī)體的細(xì)胞免疫是非常重要的。

在感染初期，手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴結(jié)增殖形成第一次病毒血癥時(shí)，出現(xiàn)皮疹、咽痛、流口水等，為普通型手足口病。當(dāng)手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴結(jié)、肝、脾等增殖形成第二次病毒血癥時(shí)，將導(dǎo)致患兒體內(nèi)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，亦有認(rèn)為感染后免疫性損傷是發(fā)病機(jī)制之一，以致患兒的腦干和頸髓上段引起的病毒性腦炎、病毒性腦膜腦炎、病毒性腦干腦炎等嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)而出現(xiàn)β腎上腺素大量釋放，周圍血管收縮、血壓升高，肺動(dòng)脈壓升高，神經(jīng)源性肺水腫出血或心衰，為重癥手足口病[7]。

目前手足口病治療尚無公認(rèn)有效的抗病毒藥物。既往常用利巴韋林抗病毒治療[8]，但其療效不佳，且副作用較明顯，臨床獲益不大。我們認(rèn)為治療的目的應(yīng)是把手足口病控制在第一次病毒血癥時(shí)期，阻斷其發(fā)生第二次病毒血癥和發(fā)生強(qiáng)烈的全身炎癥反應(yīng)。

重組人干擾素α2b具有廣譜抗病毒作用，治療手足口病時(shí)，經(jīng)噴涂后可均勻附著于口腔、咽部和炎性皮膚，能有效和機(jī)體細(xì)胞表面特異性膜受體結(jié)合，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[9]，在一定程度上增強(qiáng)局部組織T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，如增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性和天然殺傷細(xì)胞的功能[10]。其次干擾素刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，即抗病毒抗體，進(jìn)而抑制RNA病毒的復(fù)制。第三、干擾素抑制病毒復(fù)制的效果持久，單位創(chuàng)面病毒的載量減少，延緩了潰瘍面的進(jìn)展發(fā)生，而且干擾素是一種具有廣譜病毒活性的低相對(duì)分子質(zhì)量糖蛋白，還可以促進(jìn)細(xì)胞生長和分化，在一定程度上機(jī)體有了調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的時(shí)間，從而有效增強(qiáng)機(jī)體免疫力[11]，這對(duì)于第一次病毒血癥的患兒至關(guān)重要，特別是對(duì)皰疹破潰引起的疼痛有減輕作用。

通過噴涂給藥途徑可使黏膜局部藥物濃度增加，在一定程度上減少了靜脈用藥的毒副作用和喂藥困難，對(duì)提高藥物使用安全性具有較積極的意義，特別是減少了病毒載量[12]至癥狀減輕和阻斷病毒向縱深滲入血分的第二次病毒血癥，起雙重作用。這種方法適用于各年齡組的患兒，按規(guī)定時(shí)間使用，依從性好。從研究數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組發(fā)熱消退時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、口腔皰疹消退時(shí)間及住院時(shí)間相比對(duì)照組均明顯更短，證實(shí)在常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上對(duì)患兒加用重組人干擾素α2b噴霧劑有助于增強(qiáng)療效。

本文資料數(shù)據(jù)顯示，住院第7天，試驗(yàn)組中EV 71和Cox A16型手足口病患兒病毒轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（41.67% vs. 23.08%、66.67% vs. 29.41%，P＜0.05），病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間較對(duì)照組亦明顯縮短[（5.36±0.69）d vs.（7.23±0.85）d、（5.42±0.78）d vs.（7.68±0.85）d，P＜0.05]，說明藥物可經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)作用至全身，從而發(fā)揮抗病毒及抗炎作用。由于患兒的特異性體質(zhì)的不同，在對(duì)照組和試驗(yàn)組均有重癥病例發(fā)生，分別為8.57%、5.71%，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示試驗(yàn)組重癥發(fā)生率有減少的趨勢，有待加大樣本量深入研究。

本品經(jīng)皮膚或黏膜給藥，可通過皮膚和黏膜上皮吸收，直接在局部發(fā)揮抗病毒作用，從藥代動(dòng)力學(xué)角度看，重組人干擾素α2b起效快，減少其體內(nèi)代謝對(duì)其生物活性的影響，而且部分由皮膚分泌作用還以原型清除[13]，不易增加患兒不良反應(yīng)發(fā)生率。從7天復(fù)查末梢血等各項(xiàng)指標(biāo)影響不明顯，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)照組無顯著差異，本文證實(shí)重組人干擾素α2b皮膚或黏膜給藥具有較好的安全性。

綜上所得，對(duì)手足口病患兒實(shí)施重組人干擾素α2b噴霧劑治療有助于更好減輕發(fā)熱、改善口腔皰疹等癥狀，縮短其住院時(shí)間，效果較佳，臨床值得推廣。