低密度脂蛋白膽固醇累積暴露對新發(fā)急性心肌梗死影響的前瞻性隊列研究

宋永健，杜鑫，鄭夢伊，劉盈池，馬一涵，李慧心，吳壽嶺

急性心肌梗死（AMI）是缺血性心肌病的一種嚴(yán)重類型，也是心血管病患者的重要死因[1-2]。盡管近年來我國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）例數(shù)增長趨勢平穩(wěn)，治療越來越標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，但2002～2016年我國AMI 死亡率總體仍呈上升趨勢[2-3]。因而探究可改變的AMI 的危險因素并加以控制來達(dá)到預(yù)防的目的顯得尤為重要。AMI與高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等關(guān)系密切[4-6]。單次低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）測量值是AMI 的危險因素[7-8]，但單次LDL-C 易受年齡、生活方式、服用降脂藥等因素的影響[9-10]，不足以準(zhǔn)確地反映長期的LDL-C 水平對AMI 發(fā)生的影響。以往基于隊列研究發(fā)現(xiàn)，包括血壓[11]、靜息心率[12]、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）[13]在內(nèi)的心血管病危險因素均存在累積暴露現(xiàn)象，同時證實，危險因素的“累積暴露”與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)程度優(yōu)于危險因素的單次測量值。因而有必要探究LDL-C 累積暴露對AMI 的影響。開灤研究是一個始于2006 年，目前仍正在進(jìn)行的以功能社區(qū)人群為基礎(chǔ)的心血管疾病危險因素調(diào)查及干預(yù)研究，該研究提供了個體重復(fù)測量的LDL-C 值并隨訪了AMI 事件，我們使用這些資料分析了LDL-C 累積暴露與AMI 的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

觀察對象：2006～2007 年（簡稱2006 年度）由開灤總醫(yī)院及下屬10 家醫(yī)院對開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了第一次健康體檢。此后每兩年進(jìn)行一次健康體檢，人體測量、生化指標(biāo)檢測均同第一次健康體檢。將完成2006、2008、2010 年度開灤集團(tuán)健康體檢者做為本研究的觀察人群。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）完成2006、2008、2010 年度開灤集團(tuán)健康體檢者；（2）3 次健康體檢LDL-C 值均完整者；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：2010 年度健康體檢時存在AMI、腦卒中、心力衰竭及腫瘤病史者。完成了2006、2008、2010 年度開灤集團(tuán)健康體檢且LDL-C 資料均完整者55 483 例，排除AMI病史者1 386 例，腦卒中病史者2 268 例，腫瘤病史者316 例，心力衰竭病史106 例，最終納入統(tǒng)計分析為51 407 例。平均年齡為（52.70±11.92）歲，平均隨訪時間為（6.84±0.89）年。根據(jù)LDL-C 升高累積暴露時間進(jìn)行分組[0年：37 941例（73.81%）；2年：9 361 例（18.21%）；4 年：3 205 例（6.23%）；6 年：900例（1.75%）]。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

資料收集：流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)指標(biāo)見本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[14]。生化指標(biāo)測定：所有檢查者禁食8 h 以上采集空腹靜脈血,離心后取上層血清檢測LDL-C、空腹血糖（FBG）、hs-CRP 等。生化指標(biāo)測定應(yīng)用日立 7 600 自動生化分析儀（日本，日立公司）檢測。操作按試劑說明書嚴(yán)格進(jìn)行,由專業(yè)檢驗師進(jìn)行操作。

AMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照全球統(tǒng)一定義診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]：（1）心肌酶學(xué)標(biāo)志物（以心肌肌鈣蛋白為最佳指標(biāo)）高于第99 百分位上限參考值；（2）胸痛持續(xù)時間≥30 min 等心肌缺血癥狀；（3）電圖出現(xiàn)缺血性改變：新發(fā)的ST 段、T 波改變或左束支阻滯；（4）心電圖動態(tài)變化出現(xiàn)病理性Q 波；（5）存活心肌出現(xiàn)局部運(yùn)動異常的影像學(xué)證據(jù)；（6）冠狀動脈內(nèi)血栓的血管造影或尸檢鑒定。其中滿足1 及2～6 條中任意一條即可診斷為AMI。

LDL-C 累積暴露：LDL-C 升高為LDL-C ≥3.4 mmol/L。LDL-C 升高累積暴露0 年：3 次體檢均不滿足LDL-C 升高標(biāo)準(zhǔn)；LDL-C 升高累積暴露2 年：3 次體檢中僅一次滿足LDL-C 升高標(biāo)準(zhǔn)；LDL-C 升高累積暴露4 年：3 次體檢中任意2 次滿足LDL-C 升高標(biāo)準(zhǔn)；LDL-C 升高累積暴露6 年：3 次體檢中均滿足LDL-C 升高標(biāo)準(zhǔn)[10,12]。

LDL-C 累積暴露值（cumLDL-C）：cumLDL-C=[（LDL-C1+LDL-C2）/2×time1～2]+[（LDL-C2+LDL-C3）/2×time2～3]，其 中LDL-C1、LDL-C2、LDL-C3分 別為2006、2008、2010 年度健康體檢所測LDL-C，time1～2、time2～3為相鄰兩次LDL-C測量的時間間隔[11]。依據(jù)cumLDL-C 三分位進(jìn)行分組，第一分位組（n=17 140）：cumLDL-C＜8.93 mmol/（L·年）；第二分位組（n=17 160）：8.93 mmol/（L· 年）≤cumLDL-C ＜10.99 mmol/（L·年）；第三分位組（n=17107）：cumLDL-C ≥10.99 mmol/（L·年）。

高血壓：收縮壓（SBP）≥140 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或雖然SBP＜140 mmHg 和DBP＜90 mmHg，但正在使用降壓藥或有高血壓病史[16]。

糖尿?。篎BG ≥7.0 mmol/L 和（或）雖然FBG＜7.0 mmol/L，但正在使用降糖藥或有糖尿病史[17]。

體重指數(shù)（BMI）水平：偏低：BMI＜18.5 kg/m2；正常：18.5 kg/m2≤BMI ＜24 kg/m2；超重或肥胖：BMI ≥24 kg/m2[18]。

hs-CRP 水平：低水平：hs-CRP ＜1 mg/L；中水平：1 mg/L ≤hs-CRP＜3 mg/L；高水平：hs-CRP＞3 mg/L[19]。

觀察隨訪和終點事件：將完成2010 年度健康體檢時間作為隨訪起點，以發(fā)生AMI 或至隨訪結(jié)束（2017 年12 月31 日）為隨訪終點。每年AMI 事件信息由開灤社會保障信息系統(tǒng)獲取，由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員到上述醫(yī)院記錄。所有診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進(jìn)行確認(rèn)。

統(tǒng)計學(xué)方法：健康查體數(shù)據(jù)均由各醫(yī)院經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專人錄入，通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤總醫(yī)院計算機(jī)室服務(wù)器，形成Oracle10.2 數(shù)據(jù)庫，采用SAS9.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。正態(tài)性計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計量資料不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間差異采用方差分析。計數(shù)資料用例（%）表示，組間差異采用χ2檢驗。采用log-rank 檢驗比較不同LDL-C 升高累積暴露時間及cumLDL-C 三分位組在隨訪期間新發(fā)AMI 累積發(fā)病率的差異。采用多變量 Cox 比例風(fēng)險回歸分別分析不同LDL-C 升高累積暴露時間及cumLDL-C三分位組對AMI 事件的影響，分別刪除服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群后，重復(fù)Cox 模型，進(jìn)行敏感性分析。以P＜0.05（雙側(cè)檢驗）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同LDL-C 升高累積暴露時間人群基本情況比較（表1）

在不同LDL-C 升高累積暴露時間人群中，年齡、男性、SBP、DBP、2006 年度LDL-C 測量值（LDL-C2006）、2008 年度LDL-C 測量值（LDL-C2008）、2010 年度LDL-C 測量值（LDL-C2010）、FBG、BMI、hs-CRP、高血壓及糖尿病檢出率、吸煙、飲酒、體育鍛煉、服降脂藥、服降壓藥及服降糖藥比率差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 不同LDL-C 累積暴露人群的AMI 累積發(fā)病率比較（圖1）

平均隨訪（6.84±0.89）年，AMI 的發(fā)病密度為11.98 萬人年。LDL-C 升高累積暴露0 年、2 年、4年和6 年的AMI 累積發(fā)病率分別為0.73%、1.12%、1.50% 和 2.10%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=36.87，P＜0.001）；cumLDL-C 第一分位組、第二分位組和第三分位組的AMI 累積發(fā)病率分別為0.68%、0.89%和1.15%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=23.19，P＜0.001）。

2.3 LDL-C 累積暴露對AMI 影響的多因素Cox 回歸分析（表2）

以是否存在AMI（0=否，1=是）為因變量，分別以不同LDL-C 升高累積暴露時間（以累積暴露0年為對照組）及cumLDL-C 三分位組間（以第一分位組為對照組）為自變量，校正性別、年齡、BMI、hs-CRP、高血壓、糖尿病、服降脂藥、吸煙、飲酒、體育鍛煉之后，進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示：與累積暴露0 年相比，LDL-C 升高累積暴露2 年、4 年和6 年的發(fā)生AMI 的HR（95%CI）分別是1.28（1.00～1.63）、1.61（1.15～2.25）、2.08（1.23～3.51）；與cumLDL-C 第一分位組相比，其余兩組發(fā)生AMI 的HR（95%CI）分別1.19（0.91～1.55）、1.39（1.08～1.80）。

為探究LDL-C 累積暴露對AMI 的危害是否受單次LDL-C 測量值的影響，在上述模型的基礎(chǔ)上，增加校正2006 年度LDL-C 測量值，結(jié)果顯示：與LDL-C 累積暴露0 年相比，LDL-C 升高累積暴露2年、4 年和6 年發(fā)生AMI 的HR（95%CI）分別是 1.29（1.00～1.65）、1.64（1.13～2.38）、2.15（1.20～3.84）；與cumLDL-C 第一分位組相比，其余兩組發(fā)生AMI的HR（95%CI）分別1.18（0.89～1.56）、1.37（1.01～1.86）。

表1 不同LDL-C 升高累積暴露時間人群基線情況（2010 年度）比較（）

表1 不同LDL-C 升高累積暴露時間人群基線情況（2010 年度）比較（）

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；LDL-C2006：2006 年度低密度脂蛋白膽固醇測量值；LDL-C2008：2008 年度低密度脂蛋白膽固醇測量值；LDL-C2010：2010 年度低密度脂蛋白膽固醇測量值。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

表2 LDL-C 累積暴露對急性心肌梗死影響的多因素Cox 回歸分析

圖1 不同LDL-C 升高累積暴露時間（1A）和不同LDL-C 累積暴露值人群的急性心肌梗死累積發(fā)病率（1B）

2.4 敏感性分析（表3）

為了排除降脂藥、降壓藥、降糖藥對LDL-C累積暴露與AMI 關(guān)聯(lián)的混雜影響，分別刪除服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群后，重復(fù)Cox 模型，進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示：在未服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群中，相對于LDL-C 升高累積暴露0 年，LDL-C 升高累積暴露6 年發(fā)生AMI 的HR（95%CI）分 別 是2.08（1.23～3.52）、2.02（1.03～3.97）、1.92（1.12～3.30）；在未服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群中，與cumLDL-C 第一分位組相比，第三分位組發(fā)生AMI 的HR（95%CI）分別1.39（1.07～1.79）、1.48（1.09～2.02）、1.33（1.02～1.73）。增加校正2006 年度LDL-C 測量值后，LDL-C 累積暴露對AMI 影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

基于開灤研究隊列，依據(jù)多次LDL-C 測量值計算的LDL-C 升高累積暴露時間進(jìn)行分組，我們發(fā)現(xiàn)，LDL-C 的長期變化存在“累積暴露”現(xiàn)象，在不同LDL-C 升高累積暴露時間組，包括年齡、SBP、FBG 等在內(nèi)的基線資料均存在明顯的組間差異（P＜0.001），各組間存在著良好的異質(zhì)性。因此，LDL-C 與血壓[11]、靜息心率[12]、hs-CRP 暴露[13]在內(nèi)的心血管病危險因素一樣，其長期變化亦存在“累積暴露”現(xiàn)象。

本研究不僅證明了LDL-C 的長期變化存在“累積暴露”現(xiàn)象，還發(fā)現(xiàn)LDL-C 累積暴露是AMI 的危險因素，校正年齡等影響因素后，相對與LDL-C升高累積暴露0 年，LDL-C 升高累積暴露6 年發(fā)生AMI 的風(fēng)險增加了1.08 倍，與cumLDL-C 低暴露者（第一分位組）相比，cumLDL-C 高暴露者（第三分位組）發(fā)生AMI 的風(fēng)險增加了39%，且隨著LDL-C升高累積暴露時間及數(shù)值的增加，發(fā)生AMI 的風(fēng)險亦呈上升趨勢（Ptrend＜0.001），其危害存在明顯的劑量效應(yīng)。LDL-C 累積暴露對于AMI 的發(fā)生風(fēng)險具有一定的預(yù)測價值，這進(jìn)一步證實了LDL-C“累積暴露”現(xiàn)象真實存在，且具有一定的臨床診斷意義。

此外，為了探究LDL-C 累積暴露對AMI 的危害是否受單次LDL-C 測量值的影響，我們增加校正了單次LDL-C 測量值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，累積暴露6年發(fā)生AMI 的風(fēng)險較累積暴露0 年增加了1.15 倍，cumLDL-C 高暴露者（第三分位組）較低暴露者（第一分位組）者發(fā)生AMI 的風(fēng)險增加了37%，而單次LDL-C 測量值對AMI 的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，由此可見，LDL-C 累積暴露對AMI 的危害，是獨立于單次LDL-C 測量值的，且其預(yù)測價值優(yōu)于單次LDL-C測量值。

以往基于隊列研究發(fā)現(xiàn)，SBP 等心血管危險因素的累積暴露與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)程度優(yōu)于危險因素的單次測量值，這亦支持本研究的結(jié)論。首先，干擾單次LDL-C 測量值因素較多，如年齡、生活方式、服用降脂藥等[9-10]，單次LDL-C 測量值不足以代表個體長時間的LDL-C 水平；其次，LDL-C升高患者通過改善生活習(xí)慣、服用降脂藥等方式來使LDL-C 降至理想水平[9-10]，這可以降低因基線LDL-C 升高所引起的AMI 風(fēng)險[12]，單次LDL-C 測量值對AMI 發(fā)病風(fēng)險的評估未能考慮到LDL-C 變化所產(chǎn)生的影響；最后，動脈粥樣硬化是AMI 的主要發(fā)病特點[20]，LDL-C 增高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素，LDL-C 升高暴露3～4 年可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，而短期LDL-C 暴露未能檢測出上述結(jié)果[21-22]，血管的病變的發(fā)生需要一定時間的LDL-C 的危險暴露，顯然單次測量值無法評估一段時間內(nèi)LDL-C 升高暴露的危害。本研究克服了單次LDL-C 測量值的諸多局限性，采用多次LDL-C 測量值計算的LDL-C 升高累積暴露時間及cumLDL-C來評估AMI 的發(fā)生風(fēng)險，結(jié)果較單次LDL-C 測量值更為可靠。

以往研究發(fā)現(xiàn)，服用降脂藥[23]、降壓藥[24]、降糖藥[25]可降低AMI 的發(fā)生風(fēng)險。為了排除降脂藥、降壓藥、降糖藥對LDL-C 累積暴露對AMI 風(fēng)險評估所造成的混雜影響，我們進(jìn)行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)LDL-C 累積暴露對AMI 的危害并不受服用降脂藥、降壓藥、降糖藥的影響。LDL-C 對AMI 的累積危害是無法通過服用藥物消除的。由此可見，減少LDL-C 累積暴露才是降低AMI 發(fā)生風(fēng)險的關(guān)鍵。

本研究不僅為AMI 的預(yù)防提供了新的臨床依據(jù)，也為了解LDL-C 的危害提供了新的途徑。因此，在關(guān)注單次LDL-C 測量值的同時，也應(yīng)該進(jìn)一步關(guān)注LDL-C 累積暴露帶來的危害。對于LDL-C 升高的患者，應(yīng)通過改善飲食及生活方式，將LDL-C 降至理想水平，當(dāng)未達(dá)標(biāo)時應(yīng)及早應(yīng)用藥物治療，減少LDL-C 累積暴露時間及cumLDL-C，降低發(fā)生AMI 的風(fēng)險。對于LDL-C 正常的人群，也要通過平衡膳食，提倡健康生活方式，來控制LDL-C 不上升，使LDL-C 保持在理想水平，盡可能降低AMI 的發(fā)生風(fēng)險，從而提高生活質(zhì)量。

本研究存在一定的局限性：（1）平均隨訪時間6.84 年，相對較短，可能不足以使終點事件完全發(fā)生。（2）研究對象為北方開灤集團(tuán)人群，不足以代表所有人群，此結(jié)果尚有待在其他人群中驗證。

總之，LDL-C 的長期變化呈“累積暴露”現(xiàn)象，LDL-C 累積暴露是AMI 的危險因素，且獨立于單次LDL-C 測量值。