平均血小板體積與血小板體積分布寬度聯(lián)合對穩(wěn)定性冠狀動脈疾病遠期預后的價值

蔣萍，宋瑩，許晶晶，唐曉芳，姚懿，姜琳，王歡歡，趙雪燕，高展，陳玨，宋雷，高立建，張茵，楊躍進，高潤霖，喬樹賓，徐波，袁晉青

血小板在心血管疾病的發(fā)病中起重要作用[1]。血小板活化與死亡、心肌梗死和其他心血管事件有關[2-3]。血小板功能監(jiān)測可能有助于評估冠狀動脈疾病的嚴重程度和預后。然而，血小板功能監(jiān)測耗時、昂貴，且技術上較為復雜，因此，其應用范圍有限。既往研究表明，較大的血小板含有更致密的顆粒，表達更多的黏附受體，并具有更高的血栓形成活性，可以反映血小板活化的程度[4-5]。因而，臨床可以將平均血小板體積（MPV）作為監(jiān)測血小板反應性的指標。血小板體積分布寬度（PDW）直接測量血小板尺寸的變化，PDW 較高可能表明體積較大的網(wǎng)狀血小板的產(chǎn)量較大。該指數(shù)可能為MPV 提供額外的預后信息。MPV 和PDW 均在全血細胞計數(shù)分析中報告其數(shù)值。上述指標具有簡單、易于獲取、價格低廉等優(yōu)點。既往對MPV 在冠狀動脈疾病發(fā)展中的作用[3,6]、MPV 對冠狀動脈疾病患者預后的預測價值[7-10]研究較多，也有研究探索PDW 對冠狀動脈疾病患者預后的預測價值，但MPV 及PDW 聯(lián)合對冠狀動脈疾病患者遠期預后的預測價值，目前尚不完全清楚。因此，本研究的目的是評估患者入院時MPV 及PDW 聯(lián)合對接受擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者遠期預后的預測價值。

1 資料與方法

研究對象：本研究為前瞻性單中心觀察性研究，連續(xù)納入自2013 年1 月至12 月于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院行PCI 的4 293 例穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者。按常規(guī)方法置入支架[11]。根據(jù)2013 年歐洲心臟病學會（ESC）穩(wěn)定性冠狀動脈疾病指南，穩(wěn)定性冠狀動脈疾病定義為一系列與缺血或缺氧相關的可逆性的心肌需求/供應不匹配現(xiàn)象，通?？捎蛇\動、情緒波動或其他應激誘發(fā)并反復出現(xiàn)，也有可能自發(fā)出現(xiàn)，涵蓋了除急性冠狀動脈綜合征（ACS）以外的冠心病病程中的各個階段[12]。

資料收集：常規(guī)采集患者病史。入院患者空腹12 h 采集靜脈血，采血前均未使用肝素及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。部分患者服用阿司匹林、氯吡格雷治療。血常規(guī)檢測（包含MPV、PDW）使用Sysmex XN 2000（日本）五分類全血細胞分析儀進行，依地酸二鈉（EDTA）抗凝管采血2 ml，并于抽血后2 h完成檢測。血脂、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肌酐、N末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）等血液生化指標由阜外醫(yī)院檢驗中心應用標準方法統(tǒng)一檢測。介入治療資料來自阜外醫(yī)院介入導管室核心實驗室。造影結果用定量冠狀動脈測量（QCA）進行評價。該研究根據(jù)赫爾辛基宣言的原則進行，患者均已簽署知情同意書且研究已通過阜外醫(yī)院倫理委員會審核（倫理審核批準號：2013-449）。

研究終點及臨床事件定義：本研究主要終點為2 年心原性死亡。次要終點包括主要不良心腦血管事件（MACCE）和出血。MACCE 包括死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓（IST）、血運重建（靶血管或靶病變血運重建）和腦卒中。

分組：根據(jù)MPV 及PDW 的中位數(shù)，將患者分為3組:低（MPV+PDW）組（n=2 019）；MPV+PDW 異常組（即高MPV+低PDW 或低MPV+高PDW，簡稱MPV+PDW異常組，n=333）；高（MPV+PDW）組（n=1 941）。

隨訪：住院期間、出院1 個月、6 個月、1 年和2 年，包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，主要記錄心原性死亡、MACCE 等不良事件。

統(tǒng)計學分析方法：本研究統(tǒng)計分析采用SPSS 23.0（SPSS Inc.，College Station，TX）進行。連續(xù)變量以均值±標準差或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，使用Student's t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗進行比較。使用Shapiro-Wilk 檢驗確定樣本是否服從正態(tài)分布。分類變量以計數(shù)和百分比表示，并使用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗進行比較。使用Kaplan-Meier 方法評估住院和2 年生存率，并使用對數(shù)秩檢驗進行比較。多因素Cox 回歸分析納入變量為臨床上重要的變量[年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病、左心室射血分數(shù)（LVEF）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、估算腎小球濾過率（eGFR）]，結果以HR 和95%CI 表示。雙側P＜0.05 被認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

三組患者基本特征分析（表1）：4 293 例患者的MPV 中位數(shù)為10.5（10.0，11.1）fL，PDW 中位數(shù)為12.1（11.1，13.5）%。其中4 267 例患者完成了2 年隨訪，隨訪率為99.4%。表1 可見，三組患者合并糖尿病者、LVEF、紅細胞寬度、血小板計數(shù)、平均 血小板體積、總膽固醇、LDL-C、eGFR、糖化血紅蛋白、及使用β 受體阻滯劑比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05）。而年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、高脂血癥、吸煙、既往心肌梗死、既往腦血管病、既往冠狀動脈旁路移植術（CABG）及既往PCI，各組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。

三組患者冠狀動脈造影及介入治療情況：表1可見，各組間術前SYNTAX 積分、左主干/三支病變比例、藥物洗脫支架、介入治療成功率及支架總長度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。

表1 三組患者基本特征分析（）

表1 三組患者基本特征分析（）

注：MPV：平均血小板體積；PDW：血小板體積分布寬度；LVEF：左心室射血分數(shù)；CABG：冠狀動脈旁路移植術；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；eGFR：估算腎小球濾過率；DES：藥物洗脫支架。*：MPV+PDW 異常組：即高MPV+低PDW 或低MPV+高PDW

三組患者終點事件發(fā)生率（表2）：與低（MPV+PDW）組比較，高（MPV+PDW）組患者心原性死亡率更高[17（0.9%）vs 5（0.2%），P=0.021]，全因死亡發(fā)生率有升高趨勢，但未達統(tǒng)計學差異[25（1.3%）vs 16（0.8%），P=0.298]；三組間MACCE、心肌梗死、血運重建、支架內(nèi)血栓、腦卒中及出血的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。

表2 三組患者終點事件發(fā)生情況[例（%）]

不同MPV 水平與長期不良事件的生存曲線圖（圖1）：Kaplan-Meier 分析表明，高（MPV+PDW）組患者心原性死亡發(fā)生率顯著高于其他兩組（log-rank P=0.022）。全因死亡、心肌梗死、血運重建、支架內(nèi)血栓、出血及MACCE 方面，兩組間發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與其他兩組相比，高（MPV+PDW）組患者腦卒中的發(fā)生率有升高趨勢，但并未達統(tǒng)計學差異（log-rank P=0.079）。

三組患者2 年預后的多變量Cox 回歸分析結果（表3）：多變量Cox 回歸分析表明，接受PCI 的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者中，高（MPV+PDW）組患者的2年心原性死亡的發(fā)生風險顯著高于低（MPV+PDW）組患者（HR=3.497，95%CI：1.155～10.586，P=0.027），同時高（MPV+PDW）組患者2 年腦卒中風險顯著高于低（MPV+PDW）組患者（HR=1.902，95%CI：1.014～3.566，P=0.045）。MPV+PDW 異常組患者2 年出血風險顯著高于低（MPV+PDW）組患者（HR=1.954，95%CI：1.114～3.429，P=0.020）。但MACCE、全因死亡、心肌梗死、再次血運重建及支架內(nèi)血栓，三組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。

表3 三組患者2 年預后的多因素Cox 回歸分析結果

圖1 不同MPV 水平與長期不良事件的生存曲線圖

3 討論

自19 世紀60 年代開始，人們開始研究血小板體積指標與血小板黏附及聚集的相關性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈疾病患者中，血小板與動脈粥樣硬化、血栓栓塞及不良預后密切相關[13]。多項研究顯示：基線血小板體積的差異可能與血小板活性的不同相關。體積大的血小板，其代謝活性及酶活性更高，細胞內(nèi)血栓烷A2及促凝血的蛋白（如P 選擇素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體）水平更高，因此致血栓的潛力更大。既往對MPV 及PDW 與冠狀動脈疾病患者冠狀動脈病變嚴重程度及遠期預后已有較多研究，但MPV 及PDW 聯(lián)合對接受PCI 的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者遠期預后的研究尚較少。在本研究中，我們評估了行擇期PCI 的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者中，基線MPV 與PDW 聯(lián)合對2 年心原性死亡的預測價值。結果表明：（1）高（MPV+PDW）組患者的心原性死亡發(fā)生率顯著高于低（MPV+PDW）組患者;（2）MPV 與PDW 聯(lián)合與穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者冠狀動脈病變的嚴重程度無明顯相關。

既往多項針對ACS 患者進行的研究顯示，術前升高的MPV 與PCI 術后主要心血管不良事件的發(fā)生率相關[14]。一項薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心血管事件的患者，其MPV 高于非心血管事件患者，尤其在發(fā)生心肌梗死和死亡的患者中更為明顯。MPV可能是ACS 患者未來發(fā)生心肌梗死或死亡的預測因素。因既往對穩(wěn)定性冠狀動脈疾病或PCI 術后患者的研究較少，故該薈萃分析未能發(fā)現(xiàn)MPV 對穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者或接受PCI 患者遠期預后的預測價值。Ulucan 等[16]納入679 例ACS 患者，并隨訪40 個月，研究發(fā)現(xiàn)術前PDW 是ACS 患者院內(nèi)及遠期不良預后的獨立預測因子。Rechcinski 等[9]納入538 例行急診PCI 的急性心肌梗死患者，并根據(jù)PDW 水平分為2 組，研究發(fā)現(xiàn)術前PDW 是ACS 患者心原性死亡及復合終點的獨立預測因子。Hu 等[17]納入5 232 例合并2 型糖尿病并接受PCI 的冠狀動脈疾病患者，隨訪3 年發(fā)現(xiàn)，PDW 與支架內(nèi)再狹窄相關。Kern 等[18]納入269 例分叉病變行PCI 的患者，隨訪1 年，發(fā)現(xiàn)PDW 與分叉病變患者1 年主要不良心血管事件及靶病變再狹窄相關。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，MPV 與PDW 聯(lián)合對穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者的2 年心原性死亡具有較好的預測價值。鑒于既往對MPV 與PDW 聯(lián)合對冠狀動脈疾病患者預后的研究較少，故未來仍需大規(guī)模研究探索MPV與PDW 聯(lián)合與冠狀動脈疾病患者預后的相關性。

高（MPV+PDW）組患者心原性死亡顯著升高的機制可能與下列因素有關：（1）血小板活性和聚集的增加：有研究發(fā)現(xiàn)高MPV 組患者血小板更新增加，骨髓中巨核細胞生成的新生血小板體積大、反應性增強、且釋放增加；（2）PDW 增加可能與血小板更新增加相關。血小板更新增加與可溶性P-選擇素（血小板活化標記物）增加相關，導致血小板聚集[19]增加，并導致對抗血小板藥物的反應不足[20-21]；

在血小板體積指數(shù)與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性方面，Sahin 等[22]發(fā)現(xiàn)增加的MPV 與急性ST 段抬高型心肌梗死和糖尿病患者的冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關。Abali 等[23]研究顯示，高MPV可能是確定糖尿病患者冠狀動脈病變嚴重程度的有效標志物。De Luca 等[24]曾納入2 330 例行冠狀動脈造影的患者，發(fā)現(xiàn)MPV 與PDW 聯(lián)合與冠狀動脈嚴重程度無關。我們的研究納入了行擇期PCI 的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者，結果發(fā)現(xiàn)MPV 與PDW 聯(lián)合，不同組間左主干和（或）三支血管疾病的發(fā)病率無顯著差異。該結果仍需未來大規(guī)模、前瞻性研究確認。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為單中心觀察性研究，在患者選擇方面可能存在偏倚；其次，本研究中缺乏對網(wǎng)織血小板的檢測及血小板功能的檢測。最后，本研究未納入冠狀動脈造影正常的患者，故無法與正常人群進行比較。