羚羊角治療兒童熱性驚厥有效性與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

翁婭韻 施 政 樊俏玫 黃 偉 謝先澤 黃 亮

熱性驚厥（febrile seizure，F(xiàn)S）是兒童常見(jiàn)疾病之一[1-2]。5 歲以下兒童FS 發(fā)病率為2%～4%[3-4]，30%～35%的兒童在1 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)FS 復(fù)發(fā)，其中首發(fā)年齡較小的患兒復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[5]。FS 的高復(fù)發(fā)率可影響兒童的學(xué)習(xí)和社會(huì)適應(yīng)能力，發(fā)作時(shí)的典型癥狀可影響兒童的個(gè)性和心理健康發(fā)展。FS 可分為單純性和復(fù)雜性FS，其中復(fù)雜性FS 預(yù)后不佳，多次FS 復(fù)發(fā)可使癲癇風(fēng)險(xiǎn)增加[6-7]。研究表明，F(xiàn)S 患兒發(fā)熱時(shí)使用退熱藥不能降低FS 復(fù)發(fā)率[8-10]；此外，間歇性給予抗癲癇藥治療FS 隨訪6 個(gè)月至2 年的研究顯示，抗癲癇藥物可降低FS 復(fù)發(fā)率，但其不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大于潛在益處[2，8-9，11]。目前尚無(wú)療效確切且安全性佳的藥物治療FS[3-4]。羚羊角具有解熱、鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用，臨床上用于高熱驚癇、神昏驚厥、頭痛眩暈等證；近年研究發(fā)現(xiàn)，羚羊角可降低兒童FS 復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[12-15]。但研究存在納入樣本量小、結(jié)局指標(biāo)不完整和偏倚風(fēng)險(xiǎn)等不足。本文旨在對(duì)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以確定羚羊角治療兒童FS 的有效性和安全性，為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類(lèi)型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），限中文和英文文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象為符合中國(guó)《熱性驚厥診斷治療與管理專(zhuān)家共識(shí)2016》[4]的熱性驚厥患兒，年齡6 個(gè)月至5 歲；（3）干預(yù)措施為對(duì)照組采取常規(guī)治療，包括退熱、抗感染治療，使用抗驚厥藥物（如地西泮、苯巴比妥）止驚治療；羚羊角組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用羚羊角（羚羊角膠囊、顆粒劑、口服液等）口服，隨訪期間若患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，兩組患兒分別按以上方案繼續(xù)治療，劑量根據(jù)年齡或體質(zhì)量選擇。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）干預(yù)措施不符的研究（羚羊角組除在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用羚羊角外使用了其他藥物或其他中藥成分）；（3）隨訪時(shí)間為1 個(gè)住院周期或＜6 個(gè)月或聯(lián)系作者仍無(wú)法得到隨訪時(shí)間的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019 年8 月。中文檢索詞為驚厥、驚風(fēng)、羚羊角、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合等；英文檢索詞為febrile seizure、pyrexial convulsion、febrile convulsion、Lingyangjiao、antelope horn、traditional Chinese medicines、Chinese tradi -tional therapy。以PubMed 為例，檢索式如下：#1"seizures,febrile" [MeSH]；#2 febrile seizure OR Febrile Convulsion Seizure OR Febrile Convulsion Seizures OR pyrexial convulsion OR Febrile Fit；#3#1 OR #2；#4 Lingyangjiao OR antelope horn；#5 "Drugs,Chinese Herbal" [MeSH]OR " Medicine,Chinese Traditional" [MeSH]；#6 Chinese Herbal Drugs OR Chinese Plant Extracts OR Chinese Drugs,Plant OR Traditional Chinese Medicine OR Chinese traditional therapy；#7 #4 OR #5 OR #6；#8#3 AND #7。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并進(jìn)行雙核對(duì)，如有分歧則討論解決或予第三方協(xié)助裁定。資料提取主要包括：研究的基本信息；研究特征：患者基線特征、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間；結(jié)局指標(biāo)；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道、其他偏倚等6 個(gè)方面對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)。兩位研究者獨(dú)立完成，如有分歧則討論達(dá)成共識(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，均提供95%置信區(qū)間（CI）分析。采用Q 檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.1，I2≤50%，則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析；反之，排除臨床異質(zhì)性情況下應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若臨床研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta 分析，則對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)604 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀問(wèn)題和摘要后，閱讀全文31 篇，最終納入9 篇文獻(xiàn)。納入研究的基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究基本信息 納入研究包含9 項(xiàng)研究[12-20]，合計(jì)753 例FS 患兒，其中羚羊角組375 例，對(duì)照組378 例。納入研究的對(duì)照組中1 項(xiàng)[14]為安慰劑+常規(guī)治療、8 項(xiàng)[12-13，15-20]為常規(guī)治療（其中5 項(xiàng)[15-16，18-20]羚羊角組和對(duì)照組均給予了地西泮或苯巴比妥等控制驚厥的西藥）；納入FS 類(lèi)型方面，3 項(xiàng)[14-16]僅納入有FS史患兒，1 項(xiàng)[20]僅納入無(wú)FS 史患兒，1 項(xiàng)[17]僅納入復(fù)雜性FS 患兒，其余研究未對(duì)FS 類(lèi)型具體分類(lèi)；隨訪時(shí)間方面，5 項(xiàng)研究隨訪6 個(gè)月[13，16，18-20]、4 項(xiàng)研究隨訪12～24 個(gè)月[12，14-15，17]。

2.3 納入研究方法學(xué)評(píng)價(jià) 2 項(xiàng)研究[15-16]采用隨機(jī)數(shù)字表法，2 項(xiàng)研究[14，20]按就診先后分為羚羊角組和對(duì)照組，其余研究提及了隨機(jī)方法但未描述具體方法，7 項(xiàng)研究[12，14-15，17-20]提及隨訪情況，2 項(xiàng)研究[13，16]經(jīng)與作者溝通后得到隨訪情況，所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏及盲法、數(shù)據(jù)均完整，不清楚選擇性報(bào)告偏倚及其他偏倚來(lái)源。方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 有效性分析結(jié)果

表1 納入研究的基本信息

表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 羚羊角組與對(duì)照組隨訪6 個(gè)月熱性驚厥復(fù)發(fā)率比較的Meta 分析森林圖

圖2 羚羊角組與對(duì)照組隨訪12～24 個(gè)月熱性驚厥復(fù)發(fā)率比較的Meta 分析森林圖

2.4.1 FS 復(fù)發(fā)率（1）隨訪6 個(gè)月FS 復(fù)發(fā)率。3 項(xiàng)研究[13，18-19]（n=234）報(bào)告了隨訪6 個(gè)月羚羊角組與對(duì)照組FS 復(fù)發(fā)率。研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I2=76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析，隨訪6 個(gè)月羚羊角組FS 復(fù)發(fā)率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.58，95%CI（0.30～1.11），P=0.10]（見(jiàn)圖1）。（2）隨訪12～24 個(gè)月FS 復(fù)發(fā)率。4 項(xiàng)研究[12，14-15，17]（n=293）報(bào)告了隨訪12～24 個(gè)月羚羊角組與對(duì)照組FS 復(fù)發(fā)率。研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型Meta 分析，隨訪12～24 個(gè)月羚羊角組FS 復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=0.32，95%CI（0.18～0.55），P＜0.001]。見(jiàn)圖2。

2.4.2 FS 平均復(fù)發(fā)次數(shù)（1）隨訪6 個(gè)月FS 平均復(fù)發(fā)次數(shù)。4 項(xiàng)研究[13，15-16，20]（n=390）報(bào)告了羚羊角組與對(duì)照組FS 平均復(fù)發(fā)次數(shù)。研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，隨訪6 個(gè)月，羚羊角組FS 平均復(fù)發(fā)次數(shù)低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.53，95%CI（0.25～1.12），P=0.10]（見(jiàn)圖3）。（2）隨訪12～24 個(gè)月FS 平均復(fù)發(fā)次數(shù)。僅1 項(xiàng)研究[15]報(bào)告了隨訪12～24 個(gè)月羚羊角組與對(duì)照組FS 平均復(fù)發(fā)次數(shù)。該研究隨訪24 個(gè)月的結(jié)果顯示，羚羊角組平均復(fù)發(fā)次數(shù)低于對(duì)照組[（1.05±0.58）比（2.85±0.81）]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 安全性分析結(jié)果 6 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)情況[12，14-17，20]（n=519），熱性驚厥患兒羚羊角組的主要不良反應(yīng)有惡心嘔吐（4 例），四肢麻木（3 例），嗜睡（2例），頭暈（1 例），頭痛（1 例），皮疹（1 例），肝功能損傷（1 例），無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.41，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，羚羊角組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.75，95%CI（0.43，1.32），P＝0.32]，見(jiàn)圖4。

圖3 羚羊角組與對(duì)照組隨訪6 個(gè)月熱性驚厥平均復(fù)發(fā)次數(shù)比較的Meta 分析森林圖

圖4 羚羊角組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta 分析森林圖

3 討論

FS 是小兒時(shí)期常見(jiàn)的疾病之一，有效治療FS且安全性佳的藥物目前仍有爭(zhēng)議。羚羊角為中成藥，主要成分是蛋白質(zhì)、多肽等，水解羚羊角粉可得到包括賴(lài)氨酸等16 種氨基酸[21]。其藥理作用有解熱、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗病毒等[22]。治療上羚羊角有平肝息風(fēng)、清熱解毒、清肝明目的功效，臨床用于高熱驚癇、神昏驚厥、頭痛眩暈等證。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，羚羊角原粉及水提液均能延長(zhǎng)小鼠驚厥潛伏期[23]，羚羊角提取液對(duì)藥物所致小鼠引起的驚厥具有一定的抑制效果[24]。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了羚羊角治療兒童FS 的有效性與安全性。在納入的研究中，1 項(xiàng)研究的羚羊角組為安慰劑+常規(guī)治療，8 項(xiàng)研究的對(duì)照組為常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用羚羊角。試驗(yàn)組與對(duì)照組的比較提示，隨訪12～24 個(gè)月羚羊角對(duì)FS 的預(yù)防效果優(yōu)于對(duì)照組。隨訪6 個(gè)月的研究中，Meta 分析結(jié)果顯示羚羊角組的FS 復(fù)發(fā)率和平均復(fù)發(fā)次數(shù)低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能是樣本不足，且納入研究異質(zhì)性較高，差異無(wú)法被檢出。在安全性方面，6 項(xiàng)RCT 報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、四肢麻木、嗜睡、頭暈、頭痛、皮疹、肝功能損傷等。不良反應(yīng)發(fā)生率的分析結(jié)果顯示，羚羊角組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)（P＞0.05）。

先前研究表明，解熱藥在降低FS 復(fù)發(fā)率方面無(wú)效[8-10]；預(yù)防性使用抗癲癇藥雖可降低FS 復(fù)發(fā)，但神經(jīng)緊張、記憶力下降、認(rèn)知功能受損、腎毒性、胰腺炎和致命的肝毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)30%～40%[2，8-9，11]。權(quán)衡安全因素后，指南[3-4]對(duì)于有1 次或多次單純性FS兒童均不推薦抗癲癇藥治療。因此迫切需要更安全有效的藥物用于治療FS。國(guó)外研究尚未發(fā)表關(guān)于中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療FS 的臨床研究。我們納入的原始研究表明，F(xiàn)S 患兒若出現(xiàn)發(fā)熱，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上服用羚羊角可減少12～24 個(gè)月FS 復(fù)發(fā)率，僅少數(shù)患兒出現(xiàn)惡心嘔吐、嗜睡、頭暈等癥狀；此外，目前上市的羚羊角制劑包括羚羊角口服液、羚羊角顆粒、羚羊角膠囊等，均可根據(jù)患兒體重選擇合適劑量，尤其口服液和顆粒劑分劑量服用更加方便，依從性高。

本研究的局限性包括：（1）納入文獻(xiàn)數(shù)量較少且樣本量小，影響結(jié)果的可靠性；（2）納入研究質(zhì)量低，選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚較大；（3）納入研究的患兒FS 類(lèi)型不統(tǒng)一，存在一定臨床異質(zhì)性，可能影響分析結(jié)果的可靠性；（4）納入研究中有同時(shí)聯(lián)合或不聯(lián)合抗癲癇藥的研究，存在臨床異質(zhì)性，可能影響分析結(jié)果的可靠性。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)初步評(píng)價(jià)了羚羊角治療兒童FS 的有效性和安全性，具有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。由于納入原始研究的方法學(xué)質(zhì)量低，故對(duì)上述結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)隨訪時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床價(jià)值。