腦安滴丸聯(lián)合奧拉西坦治療血管性癡呆臨床療效及對(duì)血清細(xì)胞因子的影響

傅雪麗 徐哲明 黃麗芬

血管性癡呆主要是由于出血性或者缺血性腦血管疾病造成腦組織受損害，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，疾病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，發(fā)病率不斷上升，常見(jiàn)于老年人[1-2]。血管性癡呆患者會(huì)出現(xiàn)記憶、思維、認(rèn)知、情緒等進(jìn)行性改變，影響正常生活質(zhì)量[3-4]。目前，西醫(yī)治療血管性癡呆效果并不十分理想，不良反應(yīng)較為明顯，治療依從性差。而近年來(lái)臨床報(bào)道顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆取得良好療效，且不良反應(yīng)少[5-6]。本研究運(yùn)用腦安滴丸聯(lián)合奧拉西坦治療血管性癡呆，臨床療效明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017 年1 月—2018 年6 月期間在浙江省麗水市第二人民醫(yī)院內(nèi)科住院的血管性癡呆患者103 例，西醫(yī)診斷參照《中國(guó)癡呆診療指南》[7]，中醫(yī)辨證屬氣血瘀阻腦絡(luò)證[8]。103 例患者中，男66 例，女37 例；患者年齡（62.79±4.89）歲，病程（6.26±1.69）年。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組51 例與觀(guān)察組52 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的腦血管病史及影像學(xué)支持；（2）符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證；（3）癡呆認(rèn)知功能障礙呈階梯性或者突發(fā)性，癥狀持續(xù)3 個(gè)月以上；（4）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并抑郁癥、精神分裂癥以及癲癇等；（2）合并肝腎、心肺功能?chē)?yán)重異常者；（3）其他原因引起的癡呆；（4）存在嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均采取常規(guī)降壓、降脂、抗血小板聚集等對(duì)癥治療。對(duì)照組：給予奧拉西坦注射液（廣州世信藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5mL:1.0g，批號(hào)1512072）4g 溶入250mL 生理鹽水中，靜脈滴注，每天1 次；觀(guān)察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合腦安滴丸（遼源譽(yù)隆亞?wèn)|藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：50g/丸，批號(hào)1610241）20 丸，每天2 次。兩組療程均為4周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及方法（1）觀(guān)察兩組治療前后長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）[9]、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）[10]和日常生活能力量表（ADL）[11]評(píng)分變化。①HDS 評(píng)價(jià)：總分32.5 分，其中以評(píng)分低于10 分為重度智能低下，10～＜20 分為中度智能低下，20～＜30為輕度智能低下，30 分及以上為智能正常；②MMSE評(píng)分：總分30 分，其中以評(píng)分10 分及以下為重度障礙，11～20 分為中度障礙，21～26 分為輕度障礙，27～30 分為正常；③ADL 評(píng)分：總分100 分，評(píng)分越高日常生活能力越好。（2）觀(guān)察兩組治療前后血清細(xì)胞因子變化，包括白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。分別于治療前后抽取患者外周靜脈血3mL，分離血清，于-20℃下保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6、IL-18 和TNF-α 含量，采用美國(guó)伯樂(lè)Bio-rad Bechmark 酶標(biāo)儀及配套試劑盒檢測(cè)，批號(hào)1602171。（3）觀(guān)察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]顯效：患者臨床癥狀、體征顯著改善，且MMSE 療效指數(shù)≥20%；有效：患者臨床癥狀、體征改善，且MMSE 療效指數(shù)12%～＜20%；無(wú)效：患者臨床癥狀、體征無(wú)改善，且MMSE 療效指數(shù)低于12%。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，分別采用t 檢驗(yàn)或者χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血管性癡呆患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組血管性癡呆患者一般資料比較

2.2 兩組血管性癡呆患者治療前后HDS、MMSE 和ADL 評(píng)分比較 兩組治療前HDS、MMSE 和ADL 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后HDS、MMSE 和ADL 評(píng)分均升高（觀(guān)察組：t=10.929、14.555、13.531，對(duì)照組：t=7.039、11.691、11.901，P＜0.05）；且觀(guān)察組治療后上述評(píng)分升高更明顯（t=4.479、7.388、7.086，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血管性癡呆患者治療前后HDS、MMSE 和ADL評(píng)分比較（分，）

表2 兩組血管性癡呆患者治療前后HDS、MMSE 和ADL評(píng)分比較（分，）

注：對(duì)照組予靜脈滴注奧拉西坦注射液治療；觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合腦安滴丸治療；HDS 為長(zhǎng)谷川癡呆量表；MMSE 為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表；ADL 為日常生活能力量表；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.3 兩組血管性癡呆患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較 兩組治療前血清IL-6、IL-18 和TNF-α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后血清IL-6、IL-18 和TNF-α 水平降低（觀(guān)察組：t=46.222、30.701、24.149，對(duì) 照 組：t=30.071、19.036、8.396，P＜0.05）；觀(guān)察組治療后低于對(duì)照組（t=14.349、11.797、12.071，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血管性癡呆患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（）

表3 兩組血管性癡呆患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（）

注：對(duì)照組予靜脈滴注奧拉西坦注射液治療；觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合腦安滴丸治療；IL-6 為白介素-6；IL-18 為白介素-18；TNF-α為腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.4 兩組血管性癡呆患者療效比較 兩組患者療效比較，觀(guān)察組總有效率92.31%（48/52），高于對(duì)照組72.55%（37/51）（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血管性癡呆患者療效比較[例（%）]

2.5 兩組血管性癡呆患者不良反應(yīng)率比較 對(duì)照組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)5 例，頭暈4 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率17.65%（9/51）；觀(guān)察組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例，頭暈1 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率3.85%（2/52），低于對(duì)照組（χ2=5.141，P＜0.05）。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血管性癡呆發(fā)病與神經(jīng)生化機(jī)制密切相關(guān)[12-14]。中醫(yī)認(rèn)為血管性癡呆屬“郁證”“呆證”范疇，發(fā)病與腦、肝、腎關(guān)系緊密[15]。腎藏精、肝藏血、腦為髓海，若腎精失之充養(yǎng)，肝腎虧虛，精氣不足，則會(huì)導(dǎo)致經(jīng)氣阻痹，氣血失暢，久之則引起瘀血阻于腦脈，經(jīng)絡(luò)及腦髓受損，失之濡養(yǎng)而發(fā)病[16]。因此，應(yīng)以活血化瘀、益氣通絡(luò)為治療法則。腦安滴丸是一種中成藥，其成分主要包括川芎、紅花、人參皂苷、當(dāng)歸等，具有活血化瘀、益氣通絡(luò)功效。藥理研究表明，腦安滴丸具有擴(kuò)張腦血管、增加腦血流量、抗動(dòng)脈硬化、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮作用，從而減輕因缺血而引起的腦組織損傷[17]。奧拉西坦是一種吡咯烷酮類(lèi)促智藥物，能夠直接透過(guò)血管屏障作用于人體大腦皮層，從而幫助腦組織提高對(duì)葡萄糖和血氧的攝取及利用，增加神經(jīng)元的突觸可塑性，但該藥物對(duì)中樞神經(jīng)并無(wú)直接興奮作用[18-19]。本研究結(jié)果顯示，腦安滴丸聯(lián)合奧拉西坦治療血管性癡呆療效明顯，治療后HDS、MMSE 和ADL 評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05），提示聯(lián)合用藥可改善患者認(rèn)知功能和癡呆癥狀，提高患者日常生活能力。觀(guān)察組不良反應(yīng)低于對(duì)照組（P<0.05），由于單純采用西藥治療不良反應(yīng)較為明顯，單純采用中藥治療起效慢，而中西醫(yī)結(jié)合不僅可彌補(bǔ)起效慢不足，且可明顯降低不良反應(yīng)。

研究表明，細(xì)胞因子與血管性癡呆發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20]。IL-6 屬一種炎性因子，在促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌方面具有重要作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、分化與再生。IL-6 水平升高可存在于腦梗死腦組織中，并且其在炎癥過(guò)程中會(huì)激活成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，促使白細(xì)胞聚集在炎癥部位，有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。IL-18 主要由單核巨噬細(xì)胞分泌合成，其可通過(guò)上調(diào)IFN-γ 表達(dá)水平，提高Th1 淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞活性，從而引起細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化成熟，使得神經(jīng)元細(xì)胞損傷加重，最終引起智力水平明顯下降[21]。TNF-α 具有生物學(xué)活性的一種多肽調(diào)節(jié)因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其與機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)關(guān)系緊密，在組織缺血、損傷以及維持機(jī)體穩(wěn)定性方面具有重要作用[22]。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后血清IL-6、IL-18 和TNF-α 水平低于對(duì)照組（P<0.05），提示腦安滴丸聯(lián)合奧拉西坦較單純奧拉西坦可降低IL-6、IL-18 和TNF-α 水平而減輕炎癥反應(yīng)。

綜上所述，腦安滴丸聯(lián)合奧拉西坦對(duì)血管性癡呆患者臨床療效良好，且可減輕患者炎癥反應(yīng)，改善患者認(rèn)知功能和癡呆癥狀，提高患者日常生活能力，值得臨床借鑒。