迄今最有希望的疫苗宣布“徹底失敗”

●黃珊

新冠病毒的疫情仍在全球持續(xù)蔓延，近日，人類與另一種病毒的持久戰(zhàn)卻傳來噩耗：曾被認(rèn)為最有希望的HIV疫苗正式宣布失敗。

2016年秋季，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）宣布，2009年以來首個艾滋病疫苗有效性臨床試驗在南非展開。

作為這個試驗的資助方，該機(jī)構(gòu)希望所測試的艾滋病疫苗組合能完成對艾滋病病毒的“致命一擊”。按照當(dāng)時業(yè)內(nèi)對其的極高期望，有報道認(rèn)為人類或許會在2020年真正擁有可以對抗艾滋病的疫苗。

沒有想到，3年多之后的今天，因為被證明無效，投入了1.04億美元評估該疫苗的試驗提前終止。

全球艾滋疫苗倡導(dǎo)聯(lián)盟AVAC的執(zhí)行董事Mitchell Warren說：“我們曾對這種候選疫苗抱有極大的希望和期望?，F(xiàn)在的結(jié)果真的令人難過”。該組織長期以來致力于人類的疫苗開發(fā)工作。

HIV病毒感染T細(xì)胞，藍(lán)色為病毒顆粒

這項研究的負(fù)責(zé)人、南非醫(yī)學(xué)研究理事會（MRC）主席 Glenda Gray在一份聲明中表示：“HIV疫苗對于結(jié)束全球流行的艾滋病至關(guān)重要，我們希望這種候選疫苗能夠起作用。遺憾的是，沒有任何證據(jù)表明它有效…… 多年投入換來如此結(jié)果，這令人失望?！?/p>

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任張林琦也評論稱，“這無疑對艾滋病疫苗的研發(fā)又是一次嚴(yán)重的打擊”。

迄今最大的艾滋病疫苗有效性實驗？

眾所周知，艾滋病對人類健康的毀滅性威脅在于，HIV病毒會主動攻擊宿主免疫系統(tǒng)，使其逐步喪失免疫功能從而易感染各種疾病或發(fā)生惡性腫瘤。

防御艾滋病最佳措施之一包括疫苗，它是阻止艾滋病流行的有力武器。自艾滋病出現(xiàn)以來，開發(fā)有效的艾滋病疫苗便是科學(xué)界不懈追求的目標(biāo)之一，但其進(jìn)展一直比較緩慢。迄今為止，我們并沒有可用的艾滋病疫苗。

1981年，人類首次發(fā)現(xiàn)并報道了艾滋病，并且很快于兩年之后分離出艾滋病病毒。以這樣快的速度找到致病元兇病原體，理應(yīng)開啟人類利用疫苗戰(zhàn)勝這種病毒的故事線，因為當(dāng)時人類已經(jīng)在研發(fā)病毒疫苗上有了大量實戰(zhàn)經(jīng)驗。

但現(xiàn)實要殘酷的多。在那之后，人類接二連三地栽了跟頭：1998年，VaxGen發(fā)起的第一次大規(guī)模的艾滋病疫苗試驗，但在2003年宣布試驗結(jié)果表明疫苗無效；2007年的 “STEP”項目發(fā)現(xiàn)，HIV疫苗HVTN 502促進(jìn)免疫細(xì)胞攻擊HIV后，反而可能增加免疫細(xì)胞被HIV感染的風(fēng)險；2009年啟動的“HVTN 505”研究，同樣于2017年宣告失敗…… 近40年來，進(jìn)入臨床試驗的HIV疫苗有超過上百種，但尚無有效的HIV疫苗投入臨床應(yīng)用。

正在被HIV病毒攻擊的T細(xì)胞，黃色為HIV病毒

直到HVTN702疫苗誕生。它被寄予厚望，被認(rèn)為可以扭轉(zhuǎn)這種情況。

HVTN 702由2009年在泰國完成臨床試驗的艾滋病疫苗RV144改進(jìn)得來。在3年半的泰國臨床試驗期間，RV144成為第一種能為部分人提供保護(hù)效果的艾滋病疫苗。

據(jù)了解，HVTN 702由兩種實驗疫苗組成：基于金絲雀痘病毒載體的疫苗“ALVAC-HIV”；帶有佐劑的兩組分gp120蛋白亞基疫苗，可增強(qiáng)人體對該疫苗的免疫反應(yīng)。ALVAC-HIV來自賽諾菲巴斯德，蛋白亞基疫苗則由葛蘭素史克GSK）提供。

研究人員希望，改良后的HVTN 702能提供比RV144更有效、更持久的保護(hù)。在正式投入大規(guī)模人體試驗前，一項涉及200多人的前期研究已證明HVTN 702可在人體中安全使用。

具體而言，HVTN 702針對南非流行的HIV病毒亞型進(jìn)行了適應(yīng)性改變，在大規(guī)模試驗中，每名參與者一年接種 5次，隨機(jī)分配接種疫苗或安慰劑。最終，試驗結(jié)果曾定于2020年下半年公布。

彼時也不乏對 HVTN 702有效性的質(zhì)疑聲。許多艾滋病毒科學(xué)家懷疑南非的研究能否成功，因為在泰國進(jìn)行的研究中，當(dāng)時使用的疫苗效果仍然不夠理想：根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登的大型臨床試驗結(jié)果，這項于2009年結(jié)束的試驗中，該疫苗能保護(hù)31%的志愿者免受HIV感染，盡管這個保護(hù)率較低，但是已經(jīng)是最有效的疫苗。這是研究人員在泰國選取1.6萬多名志愿者經(jīng)過6年測試后得出的結(jié)果。

業(yè)界普遍認(rèn)為，RV144尚不足以提供足夠的保護(hù)，與此同時，研究者在繼續(xù)驗證其有效性或直接放棄該疫苗上存在分歧。對此，格蘭達(dá)·格雷表示，鑒于南非HIV疫情的嚴(yán)重性（全球近3790萬艾滋病毒感染者中有770萬人在南非），她和她的同事對泰國使用的疫苗進(jìn)行了優(yōu)化，“新的效果驗證試驗值得一睹”。格雷稱：“這里的疫情已經(jīng)失控，我們必須采取措施來進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。”

美國國家過敏癥和傳染病研究所（NIAID）同樣是HVTN 702南非試驗的贊助機(jī)構(gòu)之一。對于這次的失敗，NIAID主管Anthony Fauci說，他不后悔支持這項研究，“我認(rèn)為這不是一個壞選擇，這是唯一的選擇”。

但遺憾已至。在美國政府投入大量經(jīng)費于南非開展重復(fù)試驗HVTN 702期間，項目共招募 5407名受試志愿者，2694人接種了疫苗，2689人接種安慰劑。該試驗原應(yīng)持續(xù)到2022年7月。一個獨立的監(jiān)督委員會負(fù)責(zé)對數(shù)據(jù)進(jìn)行采集和分析，以評估疫苗的安全性和有效性。

在2020年1月23日，團(tuán)隊得到了證明這個疫苗徒勞無功的“通知書”：結(jié)果顯示，129名疫苗接種者感染HIV，123名安慰劑接種者感染HIV。項目的安全委員會由此決定終止這一臨床試驗。接下來，項目相關(guān)的幾個團(tuán)隊會繼續(xù)研究和分析這些結(jié)果，力求從中吸取教訓(xùn)。那么，這次失敗又將如何影響人類抗艾的歷史進(jìn)程？對此，張林琦說：“從科學(xué)上分析，說明這個疫苗策略沒有在臨床試驗中展示任何保護(hù)性效果。但我們中國人時常講，失敗是成功之母。我們需要利用更新的知識和技術(shù)，探索和研究其它的疫苗策略。大多數(shù)人也許會悲觀喪氣，但從事艾滋病疫苗研究科學(xué)家，一定會再鼓起勇氣，在吸取經(jīng)驗和教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，從一個新的起點出發(fā)。如果我們連這點精神和毅力都沒有，那就根本沒有資格在這個艾滋病疫苗領(lǐng)域從事研究，根本沒有機(jī)會享受最終勝利的喜悅?！?/p>

他特別提到，在艾滋病疫苗研究中獲得的很多技術(shù)和知識都可以利用到研發(fā)新冠疫苗的研發(fā)中。在清華大學(xué)，張林琦的研究小組于春節(jié)前已經(jīng)開始了新冠病毒疫苗研究工作，在疫苗的構(gòu)建和評估上都取得了進(jìn)展?！拔覀兊墓ぷ鞯玫搅饲迦A大學(xué)和醫(yī)學(xué)院、騰訊公益基金會、泰合資本和水滴匯聚公益基金會的大力支持。體現(xiàn)了全社會對新冠疫苗研究的高度重視和鼎力支持。相比艾滋病疫苗，新冠疫苗難度相對小一些，因為病毒變異程度相對小，大多數(shù)感染者可以健康恢復(fù)，說明我們免疫系統(tǒng)能夠有效抑制新冠病毒復(fù)制。對于成功研發(fā)新冠病毒疫苗，我們大有信心?！彼f。

AVAC負(fù)責(zé)人米歇爾·沃倫同樣表示，最新的這次失敗并不會減慢疫苗領(lǐng)域的發(fā)展?！耙灿衅渌a(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗，而且正處在第一階段試驗中的產(chǎn)品線比之前都要豐富?！彼f。

新的HIV疫苗研發(fā)仍在進(jìn)行中？

目前，我們還不知道哪種免疫反應(yīng)可以預(yù)防HIV感染（所謂的免疫相關(guān)性），另外，艾滋病毒還擁有“多副面孔”——世界不同地區(qū)有不同的艾滋病毒亞型。“主要是艾滋病病毒本身獨特的生存策略和生物學(xué)活性。首先它變化多端，是個移動的靶標(biāo)，對我們免疫系統(tǒng)提出了前所未有的挑戰(zhàn)。再有，它可以把自己的基因組整合到人體細(xì)胞的染色體上，從而變成細(xì)胞的一部分，并利用人體細(xì)胞作為它生存保暖箱，逃避免疫系統(tǒng)的識別。隨著科學(xué)家對這些獨到的生物學(xué)活性進(jìn)一步認(rèn)知，就會找到其過程中的薄弱環(huán)節(jié)，并研發(fā)疫苗加以攻擊”，張林琦分析道。

這些原因造成有效的HIV疫苗至今仍未問世。有效的疫苗必須針對HIV變異株的保守部分，展示其廣譜性，對抗諸多變異株。大量的研究人員正在積極嘗試開發(fā)HIV疫苗，希望疫苗可以觸發(fā)能夠“中和”病毒感染細(xì)胞的廣譜單克隆抗體。而正在進(jìn)行時的艾滋病疫苗試驗中，Mosaico、Imboko兩項突破性疫苗項目將值得特別關(guān)注。

這兩個項目都是為了強(qiáng)生公司開發(fā)的一款實驗疫苗。該疫苗將包含來自各種HIV毒株的一系列遺傳序列，通過獲取不同HIV的基因序列，并利用人工設(shè)計優(yōu)化將這些序列組合在一起，從而誘導(dǎo)對多品系HIV的免疫反應(yīng)。該疫苗將包含來自各種HIV毒株的一系列遺傳序列，因此也是針對最多種HIV病毒株的疫苗之一。

其中，“Mosaico”項目由強(qiáng)生集團(tuán)子公司Janssen疫苗與預(yù)防公司 (Janssen Vaccines&Prevention)共同資助，在2017年8月，強(qiáng)生“Mosaico”的一項進(jìn)展甚至在社交媒體上被扭曲誤讀為“人類已經(jīng)擁有 HIV疫苗”，引發(fā)轟動。事實上，當(dāng)時強(qiáng)生“Mosaico”疫苗被證明有效地保護(hù)了約66%的非人類靈長類動物對抗HIV樣病毒，但這并不是用在人體上的數(shù)據(jù)。盡管如此，這仍是一個重要的進(jìn)展。

2019年 7月 31日，《自然》雜志報道，“Mosaico”將在2019年9月開始 III期臨床試驗，將在美國、巴西、秘魯、阿根廷、墨西哥、西班牙、意大利和波蘭設(shè)置研究點，進(jìn)行疫苗測試。Imboko項目則將招募2600名18歲～35歲之間的女性，這些女性生活在HIV病毒感染率高的5個非洲國家。

資料顯示，Imboko項目的初步結(jié)果計劃將在2021年宣布，Mosaico的結(jié)果則將在 2023年宣布，讓我們拭目以待?！?/p>