老藥新用的玄機(jī)

韓璐

疫情嚴(yán)峻，確診人數(shù)累計(jì)數(shù)萬(wàn)。新冠病毒前所未見(jiàn)，又無(wú)特效藥，每一個(gè)人都著急抓住一根稻草，篩選治療藥物是優(yōu)先事項(xiàng)。

抗疫藥物的討論多次更迭，進(jìn)入臨床的新藥瑞德西韋一度大熱，最終入選的卻是兩款常見(jiàn)處方藥。

2月19日，第六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》公布，其中刪除“沒(méi)有確認(rèn)有效的抗新型冠狀病毒治療方法”的說(shuō)法，在一般治療試用藥物中，增加“阿比朵爾（成人200mg，每日3次）”和“磷酸氯喹（成人500mg，每日2次）”兩款抗病毒試用藥物。

兩款試用藥物的確定，燃起了患者和大眾的希望，也凝聚著一線(xiàn)醫(yī)務(wù)和研究人員的努力，既有療效的驗(yàn)證，也有成本和可及性的現(xiàn)實(shí)考量。

老藥新用

在抗疫一線(xiàn)上，臨床已有多款已上市藥物，比如有抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韋/利托那韋片）， 磷酸氯喹也是常見(jiàn)處方藥。

阿比朵爾為一款抗病毒老藥，由蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制，適應(yīng)于流行性感冒，對(duì)其他呼吸道病毒也有作用。2月4日，其由國(guó)家衛(wèi)健委高級(jí)別專(zhuān)家組成員李蘭娟推薦納入診療方案。

關(guān)于磷酸氯喹，更廣為人知的藥品，其實(shí)是奎寧，以抗瘧疾起家。1934年，根據(jù)奎寧的結(jié)構(gòu)，德國(guó)拜耳優(yōu)化改造，人工合成氯喹，相比化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的奎寧，安全性更佳，用于瘧疾的預(yù)防和治療，只是，依然有病患會(huì)產(chǎn)生眼疾的副作用。

其后，科學(xué)家們權(quán)衡療效與毒性，不斷修改和優(yōu)化化合物，研發(fā)了毒副作用明顯減輕的氯喹衍生物：羥氯喹和磷酸氯喹，兩者在體內(nèi)代謝為同樣的4-氨基喹啉類(lèi)有效成分。

抗瘧一線(xiàn)用藥后轉(zhuǎn)向青蒿素，失之東隅收之桑榆，基于氯喹的廣譜抗病毒和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，臨床接連發(fā)現(xiàn)可用于多種適應(yīng)癥，尤其在免疫類(lèi)疾病上，比如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。近兩年，其在艾滋病、MERS和腫瘤抑制等方面多有斬獲，有人戲稱(chēng)其為阿司匹林般的“萬(wàn)用神藥”。

一下是感冒藥，一下是萬(wàn)能藥物，為何會(huì)有如此多的試驗(yàn)藥物更迭？

這與新型冠狀病毒為單鏈RNA結(jié)構(gòu)有關(guān)，其由一條RNA和蛋白質(zhì)外殼構(gòu)成，復(fù)制能力強(qiáng)，以外殼包膜和人體細(xì)胞膜結(jié)合，釋放單鏈RNA，合成RNA復(fù)制酶，再產(chǎn)生更多RNA和蛋白質(zhì)，病毒數(shù)不斷增長(zhǎng)。

各類(lèi)試驗(yàn)用藥，就是發(fā)力不同靶點(diǎn)，試圖尋找真正有效阻斷病毒復(fù)制的路徑，或切斷復(fù)制，或破壞蛋白質(zhì)殼，或試圖使結(jié)合行為失效。

入選的兩種藥物，作用機(jī)理各有不同，阿比朵爾使病毒包膜失效，其無(wú)法與人體細(xì)胞膜融合。氯喹類(lèi)的療效或作用在三方面：首先，氯喹可作用于病毒基因表達(dá)，抑制病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合以及病毒復(fù)制;可改變內(nèi)吞體的pH值，抑制病毒繁衍;作為免疫調(diào)節(jié)劑，一定程度上能減緩病毒引發(fā)人體內(nèi)“免疫風(fēng)暴”。

效果驗(yàn)證

如果回溯信息，兩種病毒在疫情防控的應(yīng)用，早已顯露，在不少臨床治愈案例中，都有兩者身影。

此前，社交媒體上有關(guān)的求購(gòu)信息已不少，特別是阿比朵爾。《21CBR》記者查詢(xún)?cè)缙谂R床醫(yī)生建議以及自愈病例，也不難發(fā)現(xiàn)磷酸氯喹的蹤跡。

一位藥理研究人士向記者透露，氯喹類(lèi)藥物對(duì)HIV和SARS病毒均有抑制作用，就患者自愈用藥時(shí)，一般也會(huì)推薦氯喹，據(jù)他觀(guān)察，效果也比阿比朵爾更理想。“臨床方面，現(xiàn)在一般用硫酸羥氯喹，比如賽能、紛樂(lè)，這些片劑方便獲得，且副作用少;實(shí)驗(yàn)室則一般用磷酸氯喹，因?yàn)橛嗅槃?，做?shí)驗(yàn)方便。不同衍生物之間，按照劑量轉(zhuǎn)換即可?！?/p>

阿比朵爾正式進(jìn)入公眾視野，來(lái)自李蘭娟2月初的建議，依據(jù)核所公布的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：阿比朵爾在10-30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對(duì)照組比較，能有效抑制冠狀病毒達(dá)到60倍，且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)。

但是，數(shù)據(jù)內(nèi)容相對(duì)單一，比如未公布CC50和IC50數(shù)據(jù)（藥物安全性概念，意指殺死50%的病毒或抑制50%病毒復(fù)制時(shí)，藥物濃度應(yīng)達(dá)到多少）。業(yè)內(nèi)一大疑問(wèn)即是，已公布的10-30微摩爾的濃度遠(yuǎn)高于人體的耐受度，在人體內(nèi)很難達(dá)到。

“藥物在人體內(nèi)要考慮一個(gè)濃度問(wèn)題，按照現(xiàn)在說(shuō)的10-30微摩爾濃度的阿比朵爾以及300微摩爾的達(dá)蘆那韋，實(shí)際臨床劑量可能遠(yuǎn)超人體接受上限?！币晃粡氖滤幬锖Y選的人士告訴《21CBR》記者。

阿比朵爾先在浙江開(kāi)始使用，用于替代效果欠佳的藥物，推薦大約半個(gè)月后進(jìn)入診療方案。相比之下，磷酸氯喹的爭(zhēng)議和歷程要少很多，2月17日宣布“經(jīng)專(zhuān)家組一致認(rèn)可”，2天后即進(jìn)入第六版診療方案。

磷酸氯喹的潛在療效，在2月初已披露。

2月4日，中科院武漢病毒所官網(wǎng)發(fā)布的公告，即提及其研究表明，瑞德西韋和磷酸氯喹在體外實(shí)驗(yàn)中，可有效抑制新型冠狀病毒，且在同期7種藥物，幾項(xiàng)關(guān)鍵性指標(biāo)表現(xiàn)最為出色。

針對(duì)磷酸氯喹在新冠肺炎上的臨床研究，隨即開(kāi)始注冊(cè)申請(qǐng)。

《21CBR》記者查詢(xún)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，2月3日已有氯喹相關(guān)臨床研究開(kāi)始注冊(cè)，最早臨床研究啟動(dòng)于2月6日，由中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院注冊(cè)申請(qǐng)，采用的對(duì)照組用藥，便是另一款潛在藥物利托那韋片。6天后，在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，開(kāi)始作為潛在藥物被提及。

根據(jù)科技部其后的信息，在臨床上，已非常確定看到了療效，從重癥化率、退熱現(xiàn)象、肺部影像好轉(zhuǎn)的時(shí)間、病毒核酸的轉(zhuǎn)陰時(shí)間和轉(zhuǎn)陰率、縮短病程等一系列指標(biāo)，磷酸氯喹的表現(xiàn)均較出色。

以一名北京54歲的患者為例，發(fā)病第四天入院，參與磷酸氯喹臨床試驗(yàn)后，服藥一周核酸檢測(cè)即轉(zhuǎn)陰，所有指標(biāo)達(dá)到解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn);安全性方面，100余例用藥患者中，至今未發(fā)現(xiàn)和藥物相關(guān)明顯、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

記者查詢(xún)發(fā)現(xiàn)，在2月11日注冊(cè)申請(qǐng)的一項(xiàng)療效試驗(yàn)里，申請(qǐng)方（中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院）在治療方案詳述中，明確列舉了當(dāng)前方案下的研究結(jié)果，使用該藥的患者，5天內(nèi)咽拭子核酸陰轉(zhuǎn)率高達(dá)50%，而洛匹那韋/利托那韋治療的患者，5天內(nèi)咽拭子核酸陰轉(zhuǎn)率僅20%。