肝癌微波消融術(shù)后患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

呂遠(yuǎn)

肝 細(xì) 胞 癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2015年新發(fā)病例約為364 800例，死亡病例約為318 800例，約占全世界新發(fā)病例及死亡病例的50%以上[1-2]。手術(shù)切除和原位肝移植作為肝癌的根治性治療手段，常常因?yàn)榛颊吒斡不?、肝功能?chǔ)備不足、腫瘤進(jìn)展晚期和器官捐獻(xiàn)資源匱乏等原因而受到限制[3]。自微創(chuàng)介入醫(yī)學(xué)出現(xiàn)以來(lái)，肝癌的微創(chuàng)消融治療已經(jīng)被美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）、美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）和亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（APASL）等權(quán)威指南推薦為肝癌有效治療方式[4-7]。微波消融（microwave ablation，MWA）是一種常見的微創(chuàng)消融方式，具有可重復(fù)性強(qiáng)、消融體積大、手術(shù)時(shí)間短等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

膽囊切除術(shù)作為一種治療膽囊相關(guān)疾病的手術(shù)，已有一個(gè)多世紀(jì)的歷史[8]。在進(jìn)行肝癌根治性切除術(shù)時(shí)，若探及腫瘤靠近膽囊，可同步進(jìn)行膽囊切除。膽囊切除術(shù)后的典型臨床表現(xiàn)包括膽總管擴(kuò)張、膽管壓力升高和膽汁淤積，易引起周圍肝組織慢性感染，甚至全身炎癥[9-10]。肝內(nèi)的慢性炎癥性環(huán)境易導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和再生，以及DNA突變和肝細(xì)胞癌變[11-12]。近年來(lái)，眾多流行病學(xué)調(diào)查和系統(tǒng)回顧已經(jīng)探討了膽囊切除術(shù)與肝癌之間的關(guān)系，這些研究大多表明膽囊切除術(shù)與肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13-15]。此外，Li等[16]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期肝癌接受根治性手術(shù)治療后的患者，在同期進(jìn)行膽囊切除術(shù)后，早期肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，但是膽囊切除術(shù)與肝癌患者消融治療的預(yù)后關(guān)系尚不清楚。

因此，我們采用對(duì)接受MWA治療的肝癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，嘗試探討將膽囊切除術(shù)作為潛在危險(xiǎn)因素來(lái)分析接受MWA的肝癌患者預(yù)后的研究。

材料與方法

一、對(duì)象

這項(xiàng)回顧性研究得到了包頭市腫瘤醫(yī)院倫理機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，并且獲得患者知情同意權(quán)。從2014年1月到2016年12月，共計(jì)84名肝癌患者接受了MWA治療，本研究納入其中的72名患者（61名男性和11名女性），納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患者拒絕或不耐受手術(shù)治療；（2）單發(fā)肝癌結(jié)節(jié)直徑≤3 cm或2～3個(gè)肝癌結(jié)節(jié)最大直徑≤3 cm；（3）Child-Pugh 0級(jí)或A級(jí)；（4）東部合作腫瘤組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分為0或1；（5）隨訪時(shí)間超過36個(gè)月。

根據(jù)臨床相關(guān)性和先前研究的結(jié)果選擇基線變量，包括年齡、性別、腫瘤的最大直徑、腫瘤數(shù)目、肝硬化類型、Child Pugh分級(jí)、甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP） 分 級(jí)、天 冬 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 酶（aspartic transaminase，AST）水平、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）水平、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平。以我院正常值的上限為界值，術(shù)前3天進(jìn)行血清檢測(cè)。

二、MWA

所有的MWA均通過CT引導(dǎo)以選擇最安全的探針通道，將探針連接到微波發(fā)生器并插入腫瘤的靶區(qū)。當(dāng)同時(shí)使用兩個(gè)探針時(shí)，將其平行分布，間距為1～2.5 cm。此外，探針通常與血管平行布置，以減少對(duì)大血管的損害，一般來(lái)說(shuō)，微波能量應(yīng)用設(shè)置為50～60 w，每次5～10 cm。通過術(shù)中CT實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融部位，當(dāng)消融區(qū)覆蓋整個(gè)腫瘤（包含安全邊界）時(shí)，關(guān)閉微波機(jī)。

三、隨訪

術(shù)后3 d內(nèi)進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)成像（增強(qiáng)磁共振成像、增強(qiáng)CT或增強(qiáng)超聲），檢查以評(píng)估是否達(dá)到完全消融，一旦發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，將進(jìn)行補(bǔ)充消融以達(dá)到完全滅活。消融后第1年每3個(gè)月隨訪一次，隨后幾年每6個(gè)月隨訪一次，采用包括血清AFP和對(duì)比增強(qiáng)成像的標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)患者進(jìn)行復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。若腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)多學(xué)科會(huì)診模式，基于肝患者情況，對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化治療，如MWA、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放射治療、靶向治療或肝移植。

四、統(tǒng)計(jì)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 22.0（College Station，TX，USA）軟件進(jìn)行：采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)評(píng)價(jià)腫瘤最大直徑、AST水平、ALT水平、γ-GT水平、TBIL水平等連續(xù)變量；采用Fisher精確檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)對(duì)年齡、性別、腫瘤數(shù)目、AFP水平、HBV感染和Child分級(jí)等分類變量進(jìn)行評(píng)定；采用Kaplan-Meier法評(píng)價(jià)OS和PFS的累積發(fā)生率；采用log-rank檢驗(yàn)評(píng)價(jià)膽囊切除組與非膽囊切除組的差異；采用單變量和多變量Cox比例危險(xiǎn)度模型評(píng)估非膽囊切除組和膽囊切除組OS和PFS的可能危險(xiǎn)因素的相關(guān)性；應(yīng)用雙尾95%可信區(qū)間（CI）來(lái)揭示危險(xiǎn)比（HR）的準(zhǔn)確性，P＜0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

結(jié) 果

一、基線特征

2014年1月至2016年12月，我科共有84例肝癌患者接受MWA治療，排除12例，本研究共納入72例患者，其中膽囊切除組36例（50.00%），非膽囊切除組36例（50.00%）。膽囊切除原因：膽石癥8例，膽囊息肉3例，急性膽囊炎1例。納入患者的基線特征見表1。

表1 納入患者的基線特征

二、生存率比較

膽囊切除組中位OS為35.55個(gè)月（4.20～36.00個(gè)月），非膽囊切除組31.19個(gè)月（10.80～36.00個(gè)月） （P=0.894）。隨訪結(jié)束前，膽囊切除組和非膽囊切除組的死亡率分別為22.22%和22.22%。膽囊切除組1、2、3年累積總生存率分別為91.67%、79.91%、75.71%，非膽囊切除組分別為97.22%、88.72%和73.81%（P=0.97，圖1A）。

膽囊切除組中位PFS為7.67個(gè)月（1.68～32.30個(gè)月），非膽囊切除組為18.25個(gè)月（2.24～33.60個(gè)月） （P＜0.01）。隨訪結(jié)束時(shí)，膽囊切除組和非膽囊切除組肝癌復(fù)發(fā)率分別為69.44%和91.67%，膽囊切除組1、2、3年累積無(wú)進(jìn)展生存率分別為36.11%、16.67%、0.00%，非膽囊切除組分別為77.78%、46.89%和0.00%。非膽囊切除組的累積無(wú)進(jìn)展生存率明顯高于膽囊切除組（P＜0.01，圖 1B）。

圖1 非膽囊切除組和膽囊切除組之間的總生存率（1A）和無(wú)進(jìn)展生存率（1B）

所有肝癌患者的基線特征都包含在與生存相關(guān)的潛在危險(xiǎn)因素的單變量和多變量Cox分析中。對(duì)于OS，多因素分析顯示腫瘤數(shù)量為3（HR=18.91，95%CI：1.54～232.99，P=0.02） 是與OS相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。對(duì)于PFS，單因素分析顯示膽囊切除（HR=2.42，95%CI：1.41～4.14，P＜0.01），性別為相關(guān)危險(xiǎn)因素（表 3）；多因素分析顯示膽囊切除術(shù)（HR=3.55，95%CI：1.74～7.26，P＜0.01），腫瘤數(shù)量為 2 和 3（HR=2.21，95%CI：1.10～4.42，P=0.02；HR=3.63，95%CI：1.26～10.45，P=0.02） 和 AFP≥ 400 ng/mL（HR=0.43，95%CI：0.19～0.98，P＜0.05）是與 PFS相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

一個(gè)腫瘤組的OS高于兩個(gè)腫瘤組和三個(gè)腫瘤組，但是其之間沒有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異（P=0.29，圖 2）。

此外，不同AFP水平亞組和不同腫瘤數(shù)量亞組之間的PFS沒有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異（P=0.77，圖3；P=0.34，圖 4）。

表2 總生存率相關(guān)危險(xiǎn)因素的Cox分析

表3 無(wú)進(jìn)展生存率相關(guān)危險(xiǎn)因素的Cox分析

圖2 不同腫瘤數(shù)量亞組之間的總生存率

圖3 不同AFP水平亞組之間的無(wú)進(jìn)展生存率

圖4 不同腫瘤數(shù)量亞組之間的無(wú)進(jìn)展總生存率

討 論

肝癌是一種與慢性炎癥相關(guān)的癌癥，90%以上的患者有肝損傷或慢性炎癥的背景，如乙型或丙型肝炎病毒感染、肝硬化、膽汁淤積和膽囊炎[17-19]。膽囊切除術(shù)誘發(fā)膽汁淤積是肝內(nèi)慢性炎癥環(huán)境的主要原因，其被認(rèn)為會(huì)增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)率[20]。然而，膽囊切除術(shù)是否影響肝細(xì)胞癌患者接受MWA治療的預(yù)后尚不清楚。

膽囊切除術(shù)是與PFS相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。高復(fù)發(fā)率被認(rèn)為是肝癌惡性結(jié)局不佳的重要原因。一些研究[21-23]表明，膽囊切除術(shù)后常伴發(fā)Oddi式括約肌功能障礙，這種情況會(huì)導(dǎo)致膽總管擴(kuò)張以及膽管壓力升高，繼而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，從而造成肝內(nèi)慢性炎癥性微環(huán)境，這是有待肝癌發(fā)生的最關(guān)鍵原因之一，慢性炎癥性微環(huán)境可以誘導(dǎo)生成的腫瘤新生血管、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子在腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。Lagergren等[14]報(bào)告說(shuō)，在接受膽囊切除術(shù)的患者中，與相應(yīng)的背景人群相比，肝細(xì)胞肝癌的總體風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.24，95%可信區(qū)間1.11～1.38），并且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加（趨勢(shì)P=0.003）。結(jié)果顯示膽囊切除術(shù)后慢性炎癥在癌變過程中起重要作用。

本研究中，膽囊切除組和非膽囊切除組的總生存率發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.97）。其原因可能是大多數(shù)復(fù)發(fā)患者可能受益于我們的綜合治療模式。一項(xiàng)關(guān)于肝癌患者M(jìn)WA的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）報(bào)告稱，1年和3年OS率分別為96.4%和67.3%，與我們的研究結(jié)果相類似。

我們的研究仍然存在一定的局限性。首先，我們的回顧性研究設(shè)計(jì)可能有潛在的選擇偏差。其次，由于這是一個(gè)單中心的研究，而且沒有普遍的MWA治療的共識(shí)，我們的結(jié)果可能無(wú)法在其他環(huán)境中持續(xù)重復(fù)，盡管有這些局限性，據(jù)我們所知，以前的研究還沒有涉及膽囊切除術(shù)與肝癌患者M(jìn)WA后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加之間的可能關(guān)系，我們的發(fā)現(xiàn)可能有助于驗(yàn)證膽囊切除術(shù)與接受熱消融的肝癌患者預(yù)后之間的關(guān)系。

綜上所述，膽囊切除術(shù)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，與接受MWA治療的肝癌患者的PFS有關(guān)。盡管現(xiàn)在考慮任何潛在的臨床意義還為時(shí)過早，但我們將繼續(xù)關(guān)注接受膽囊切除術(shù)的肝癌患者，并開展進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)研究以探索相關(guān)機(jī)制。