替羅非班在急性顱內(nèi)大血管閉塞血管內(nèi)治療中應用的安全性分析

周騰飛 朱良付 李天曉 李釗碩 李強 吳立恒 管民 周志龍 賀迎坤 劉煥煥

隨著數(shù)個大型臨床試驗結(jié)果的發(fā)布[1-5]，使用新一代可回收支架的血管內(nèi)機械再通治療成為治療急性缺血性腦卒中的首選治療方案，越來越多地應用于大血管閉塞性腦卒中的治療。然而，大血管機械開通存在一系列的問題，如早期再閉塞、遠端血栓形成等，另外，對于可回收取栓裝置治療效果欠佳的患者，往往需要支架置入補救治療，這類情況的發(fā)生往往需要給予術中抗血小板治療。

替羅非班是一種可逆性的非肽類血小板GP[1]Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。相比傳統(tǒng)的藥物具有起效迅速、效果顯著以及半衰期較短的特點，因此特別適用于對急性期血栓形成的治療中。臨床指南在靜脈溶栓后24 h內(nèi)不推薦使用抗血小板藥物治療[6]，部分研究將替羅非班合并溶栓藥物對患者進行靜脈內(nèi)溶栓治療[7]，具有提高再通率、降低卒中再發(fā)風險的作用，同時沒有增加出血風險。對于顱內(nèi)大血管閉塞性腦卒中血管內(nèi)再通治療合并使用替羅非班的安全性尚未可知，部分小樣本臨床研究結(jié)果不一[8-9]，臨床指南對其應用的具體適應癥及使用方法缺乏相關指導。本研究旨在探討抗血小板藥物替羅非班在血管內(nèi)治療過程中對再灌注后出血并發(fā)癥的影響。

資料與方法

一、一般資料

連續(xù)納入我中心2016年1月至2017年12月接受血管內(nèi)再通治療的急性顱內(nèi)大血管閉塞性急性腦梗塞患者的相關資料進行分析，入組標準：（1）年齡≤80歲；（2）發(fā)病時間至手術時間前循環(huán) ＜8 h，后循環(huán) ＜24 h；（3）手術前經(jīng)影像學檢查（CT、MRI）排除顱內(nèi)出血；（4）經(jīng)血管影像學（CTA、MRA、DSA）證實顱內(nèi)大血管閉塞；（5）患者NIHSS評分≥6分；（6）患者或家屬知情同意。

排除標準：（1）有出血性腦血管病史或有出血傾向的患者；（2）6個月內(nèi)有嚴重腦卒中史；（3）基于非增強CT的ASPECT＜6分患者；（4）術前收縮壓≥185 mmHg或舒張壓≥110 mmHg；（5）基線NIHSS評分＞30分患者；（6）排除已知非替羅非班因素導致的圍手術期顱內(nèi)出血；（7）術中使用了鹽酸替羅非班以外的抗血小板藥物。

二、治療方法

血管內(nèi)機械再通前，所有在靜脈溶栓時間窗內(nèi)符合靜脈溶栓適應癥的患者進行溶栓治療，效果不佳的患者進行血管內(nèi)機械再通治療。所有的血管內(nèi)再通治療均在全麻或局麻下進行，全腦血管造影明確血管閉塞部位后，使用血管內(nèi)治療器材對患者進行機械再通治療，所使用的血管內(nèi)治療方式包括Solitaire可回收支架取栓、血栓抽吸系統(tǒng)吸栓、球囊擴張、支架置入、動脈內(nèi)溶栓。一般情況下先行造影術明確閉塞部位，根據(jù)閉塞部位長度、性質(zhì)等判斷選擇治療方式，當一種治療方式效果欠佳時，考慮更換其他治療方式，可同時聯(lián)合兩種治療方式進行開通，對于存在串聯(lián)性閉塞的患者，一般采用機械開通方式先開通近心端閉塞，后開通遠心端閉塞血管。在選擇球囊擴張術時，選擇的球囊直徑要略大于血管閉塞段，在選擇支架的種類時，要求支架易達閉塞部位，支架直徑略大于血管內(nèi)徑，長度大于閉塞段兩端各5 mm，各器材操作過程均采用其標準治療方式進行操作，治療過程中全身肝素化。

三、替羅非班使用適應癥及使用方法

使用適應癥：（1）血管再通后出現(xiàn)急性期再閉塞或經(jīng)評估存在潛在再閉塞風險；（2）再通術中出現(xiàn)栓子脫落遠端或局部血栓再形成并發(fā)癥；（3）行支架永久性置入的患者。

動脈內(nèi)替羅非班使用方式：通過微導管將鹽酸替羅非班注射入目標部位，根據(jù)具體造影評估結(jié)果選擇注射劑量，注射劑量在6～10 μg/kg之間。

靜脈內(nèi)替羅非班使用方式：首次8 μg/kg負荷劑量靜脈推注，3 min推注完畢，后給予靜脈每分鐘0.1 μg/kg維持至術后24 h，替羅非班停用前2 h給予負荷劑量氯吡格雷300 mg和腸溶阿司匹林100 mg或300 mg，同時替羅非班靜脈維持劑量減半；術后2 d起每天給予常規(guī)劑量氯吡格雷75 mg和腸溶阿司匹林100 mg，行抗血小板聚集治療。

四、療效及隨訪

術后即刻腦血管造影進行腦血管再通評價，成功再通定義為腦梗死溶栓血流評分（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）達到2 b或3級。術中栓塞并發(fā)癥定義為腦血管造影下術中肉眼可視的栓子脫落遠端或血栓形成。術后即刻、術后24 h以及48 h行頭顱CT檢查，明確顱內(nèi)出血情況，顱內(nèi)出血分級按照以下分級標準進行分級：HI1型-梗塞區(qū)域邊界處有小的瘀點樣出血，PI2型-梗塞區(qū)域內(nèi)由聚集性的淤點樣出血，PH1型-不超過梗塞面積30%的團塊樣出血，PH2型-超過梗塞面積30%，較濃密的團塊樣出血[10]。癥狀性出血轉(zhuǎn)化定義為任何形式的顱內(nèi)出血且較基線NIHSS評分增加≥4分。術后3個月隨訪患者改良Rankin量表（modifed Rankin Score，mRS）評分和3個月死亡率。

五、統(tǒng)計學分析

應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，計量資料數(shù)據(jù)差異顯著性檢驗采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

共計納入患者173例，其中男性112例，女性61例，平均年齡61±13歲，前循環(huán)閉塞患者123例，后循環(huán)閉塞56例，術中使用替羅非班患者共計87例，其中靜脈途徑64例，動脈途徑15例，動靜脈聯(lián)合途徑8例，術中未使用替羅非班的患者為86例。兩組患者在年齡未見差異，替羅非班組在男性性別、高血壓、糖尿病、高血脂癥、后循環(huán)比例高于非替羅非班組，其中糖尿病存在有顯著性差異（24.14%vs 10.47%，P=0.026），在替羅非班組中后循環(huán)比例顯著高于非替羅非班組（39.08% vs 25.58%，P=0.034），非替羅非班組中房顫比例顯著高于替羅非班組（P＜0.001）。兩組基線NIHSS評分未顯示出差異 。

兩組患者術前接受靜脈溶栓的比例未見差異（P=0.736），首次使用可回收支架取栓的比例達到91.33%（158/173），32.95%的患者接受了永久性支架置入治療，替羅非班組行支架置入治療的比例顯著高于非替羅非班組（P＜0.001）。患者總體成功再通率為88.44%，兩組再通率相比未見差異（P=0.254）。術中14例患者發(fā)生術中栓塞事件（8.09%），兩組總體出血率未見差異（28.48% vs 27.59%，P=0.620），各種亞型的出血率未見差異，兩組癥狀性出血率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.339）。術后三個月隨訪兩組預后良好的比例未見差異（P=0.448），隨訪期間患者死亡率也未見明顯差異（P=0.729）。（表 1）

討 論

急性顱內(nèi)大血管閉塞患者血管再通后仍存在著一定的再閉塞風險，這可能和機械開通過程中器材對血管壁的損傷有關，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)，導致患者再通后發(fā)生再閉塞，對再通治療后合并原味狹窄的患者，其狹窄基礎上容易形成新鮮血栓，從而導致血管急性期再閉塞，既往研究顯示血管早期在再閉塞風險在22%～34%之間[11]，一系列報道應用替羅非班治療血管再閉塞，取得了良好的效果[12-13]。在取栓過程中會發(fā)生成千上萬的血栓形成，但因為組織較小所以很難觀察得到，部分大的血栓形成的時候?qū)⒃斐蛇h端栓塞，嚴重者將影響患者預后，遠端栓塞患者難以使用取栓器材解除栓塞，使用抗血小板藥物對這類并發(fā)癥可以起到較好的效果，本組中對部分早期再閉塞及血栓形成患者圍手術期使用鹽酸替羅非班治療取得了較好的效果。

表1 入組患者臨床基線特點及圍手術期相關信息

本組患者中大部分患者使用了可回收支架作為首選治療措施進行大血管閉塞開通治療，相比于房顫引起的栓塞性大血管閉塞，在動脈性硬化基礎上導致大血管閉塞對可回收取栓裝置反應欠佳[14]，其合并的原位狹窄往往需要支架置入作為進一步治療措施，另外取栓后殘余狹窄有著較高的再閉塞風險，因此這類患者術中應用抗血小板的比例較高。而對于房顫引起的栓塞性大血管閉塞，依靠單純的取栓裝置大多能夠?qū)崿F(xiàn)成功再通，因此非替羅非班組中房顫患者比例較高，而替羅非班組中動脈硬化性大血管閉塞性比例相對較高，因此該組中相關動脈硬化性高危因素如高血壓、糖尿病、抽煙等比例也較非替羅非班組高[15]。本研究中替羅非班組相比非替羅非班組其后循環(huán)閉塞所占比例較高，相比前循環(huán)閉塞，后循環(huán)大血管閉塞患者其由動脈硬化基礎上導致的閉塞比例較高，其后循環(huán)開通過程中使用支架置入比例較高，因此后循環(huán)動脈開通治療中應用抗血小板的比例較高。

因其較高的出血風險，靜脈溶栓后早期不推薦使用抗血小板藥物治療，然而將替羅非班合并溶栓藥物對患者進行靜脈內(nèi)溶栓治療，研究結(jié)果顯示并沒有增加出血風險[7，9]。另有一些研究顯示在靜脈溶栓后早期使用抗血小板藥物也是安全的，同時可能提高再通率、降低卒中再發(fā)風險等[16]。部分將鹽酸替羅非班用于血管內(nèi)再通治療的回顧性研究顯示，血管內(nèi)機械再通過程中合并替羅非班可以減少患者早期再閉塞，提高患者血管再通的療效，結(jié)果顯示并未增加顱內(nèi)出血風險。然而，也有相關研究顯示，替羅非班在血管內(nèi)再通治療聯(lián)合應用時可能存在增加患者顱內(nèi)出血的風險，影響患者改善預后[8]。梗塞腦組織急性期再灌注后，腦組織保護屏障將受到一定程度的受損，部分梗塞面積較大、血腦屏障受損嚴重的易發(fā)生出血并發(fā)癥，而抗血小板藥物可能并不會直接導致血腦屏障的破壞，但對于一些存在微出血或者較輕類型的出血患者，抗血小板藥物可能會加重其出血程度。研究顯示，對于圍手術期使用抗血小板藥物的患者，患者的癥狀性出血率顯著高于圍手術期未使用抗血小板藥物治療的患者[17]。在本組患者中替羅非班組相比非替羅非班組其出血率并未增加，且兩組癥狀性出血率未顯示差異。

我們的分析顯示，機械開通術中合并使用替羅非班并未增加患者出血風險，但本研究屬于回顧性研究，具有非隨機性的缺點，兩組入組基線特點存在差異，替羅非班應用適應癥并不統(tǒng)一。未來能否將替羅非班常規(guī)應用于大血管閉塞血管內(nèi)再通治療，有待進一步評估。