康柏西普與雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的Meta分析

彭 立，張小花，勞 娜，謝 青

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床常見的一種視網(wǎng)膜血管性疾病，主要臨床特征為視網(wǎng)膜靜脈擴張、視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜下出血和缺血，黃斑水腫[1]，是引起視力受損的主要原因之一，多發(fā)生于老年人，目前中青年人群發(fā)病率也在逐年增加[2]。根據(jù)靜脈阻塞部位不同臨床上將其分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。RVO確切的發(fā)病機制還不明確，氧化應(yīng)激是BRVO發(fā)病的重要因素[3]。高血壓、糖尿病、心血管疾病、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸血癥、眼壓升高和青光眼是RVO公認(rèn)的危險因素[4]，文獻(xiàn)報道其發(fā)生也可能與凝血酶原基因G20210A多態(tài)性有關(guān)[5]。Yan等[6]研究表明，在RVO患者中，視盤周圍眼底病變進(jìn)展較快，這可能反映RVO患者存在脈絡(luò)膜變薄和低灌注。視網(wǎng)膜血管內(nèi)壓力增加和靜脈管壁受損可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，滲漏及炎性因子釋放，如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等，從而導(dǎo)致黃斑水腫及新生血管的發(fā)生[7]。RVO繼發(fā)的進(jìn)展性黃斑水腫和視網(wǎng)膜新生血管是導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損和失明的主要原因[8]。既往視網(wǎng)膜激光是治療黃斑水腫的金標(biāo)準(zhǔn)，但對黃斑區(qū)不可避免地造成不同程度的損傷，引起視力降低、視野缺損，且無法對黃斑中心凹部位的病變進(jìn)行治療[9]。

近10a來，玻璃體腔內(nèi)注射藥物徹底改變了視網(wǎng)膜血管疾病伴黃斑水腫的治療方案，尤其在RVO的治療方面尤為突出[10]。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物和皮質(zhì)類固醇激素已廣泛應(yīng)用于臨床，對視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(RVO-ME)患者的視覺質(zhì)量和黃斑形態(tài)學(xué)改變都有顯著的改善作用，且并發(fā)癥較少[11]，但遠(yuǎn)期臨床療效仍需隨訪觀察。皮質(zhì)類激素如地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在治療黃斑水腫方面具有良好的療效，但易引起眼壓增高及白內(nèi)障進(jìn)展，故而不作為首選治療方案。雷珠單抗一直是臨床上抗VEGF治療的一線用藥，因其良好的臨床療效與安全性被美國食品和藥物管理局首先批準(zhǔn)用于治療年齡相關(guān)性黃斑病變[12]，其效果及安全性已得到證實[13]，但價格較貴。康柏西普是我國自主研發(fā)的一種新型抗VEGF藥物，是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白[14]，近年來也不斷用于臨床治療。二者均通過拮抗VEGF降低血管通透性，減少滲漏，消除黃斑水腫。康柏西普于2013年底開始在我國應(yīng)用，目前這種藥物尚未進(jìn)入國際其他市場，本文將系統(tǒng)分析比較康柏西普與雷珠單抗治療RVO-ME的療效和安全性，為臨床實踐提供依據(jù)及用藥參考。

1 資料和方法

1.1資料

1.1.1文獻(xiàn)檢索采用主題詞聯(lián)合自由詞的模式，系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science和The Cochrane Central Register of Controlled Trials，中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。檢索時間為1950-12-31/2019-08-19。英文檢索關(guān)鍵詞包括“ranibizumab or Lucentis or RhuFab V2 or V2，RhuFab ”和“conbercept or KH902 or Lumitin”和“macular edema/odema”或“retinal vein occlusion”；中文檢索關(guān)鍵詞包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、黃斑水腫、雷珠單抗、諾適得、康柏西普、朗沐。此外我們還檢索了原始研究的參考文獻(xiàn)。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象：經(jīng)眼底血管造影等檢查臨床確診的RVO-ME患者，接受抗VEGF治療；(2)研究類型：公開發(fā)表的對比康柏西普與雷珠單抗療效的隨機對照臨床試驗資料，語言限中、英文；(3)干預(yù)措施：試驗組應(yīng)用康柏西普治療，對照組應(yīng)用雷珠單抗治療；(4)每項研究至少包含最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、OCT測量黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、抗VEGF藥物注射次數(shù)、眼壓(intraocular pressure，IOP)、不良反應(yīng)事件其中一個隨訪觀察指標(biāo)；(5)隨訪時間1wk或以上。

1.1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)不符合RVO診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(2)數(shù)據(jù)描述不一致或者錯誤的研究；(3)已進(jìn)行過眼底激光及玻璃體切除手術(shù)的患者；(4)納入患者同時患有其他視網(wǎng)膜相關(guān)疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變等；(5)未設(shè)對照組的試驗；(6)文獻(xiàn)中統(tǒng)計數(shù)值型指標(biāo)時未采用平均值及標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)；(7)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及重復(fù)使用的數(shù)據(jù)。

1.2方法兩名獨立的研究者檢索文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文搜索并仔細(xì)閱讀，再次篩選并交叉核對，如遇分歧，經(jīng)協(xié)商一致解決。對入選文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估，采用標(biāo)準(zhǔn)化表格提取數(shù)據(jù)(第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、干預(yù)方案、研究設(shè)計、接受康柏西普或雷珠單抗治療的患者例數(shù)、眼數(shù)、隨訪時間等)，并采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行風(fēng)險性評估。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用RevMan5.3軟件進(jìn)行納入研究效應(yīng)量的分析與合并。二分類變量數(shù)據(jù)采用95%置信區(qū)間(95%CI)風(fēng)險比(risk ratio，OR)進(jìn)行測量。連續(xù)變量采用95%置信區(qū)間(95%CI)權(quán)重均數(shù)差值(weighted mean difference，WMD)表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Q檢驗或I2檢驗評價異質(zhì)性，當(dāng)Q檢驗的結(jié)果提示異質(zhì)性顯著(I2≥50%)時，采用隨機效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并與計算。以Egger檢驗評價是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本信息在上述數(shù)據(jù)庫中鍵入檢索詞去重后共檢索到文獻(xiàn)113篇，其中中文101篇，英文12篇，經(jīng)閱讀摘要及全文后逐層進(jìn)行篩選，最終納入分析文獻(xiàn)14篇。納入文獻(xiàn)篩選流程見圖1，基本信息特征見表1。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價針對納入的文獻(xiàn)采用RevMan 5.3 軟件，參考“Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險性評估，結(jié)果見圖2。低偏倚的百分比占絕大多數(shù)，表明本研究納入的文獻(xiàn)在較大程度上排除了非盲法及低質(zhì)量研究。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

注：IVC：玻璃體腔注射康柏西普；IVR：玻璃體腔注射雷珠單抗；RCT：隨機對照試驗；NA：未提及。

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

2.3結(jié)局指標(biāo)結(jié)果評估本研究納入文獻(xiàn)的評價結(jié)局指標(biāo)結(jié)果包括BCVA(LogMAR)、CMT、IOP、不良反應(yīng)事件(眼壓增高、球結(jié)膜下出血、術(shù)后感染等)及嚴(yán)重并發(fā)癥(視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫離等)情況。

2.3.1治療后BCVA情況本研究納入文獻(xiàn)中分別有5項(n=296)、2項(n=140)、6項(n=675)、5項(n=595)、8項(n=809)、5項(n=309)研究報道了注射康柏西普/雷珠單抗后1、2wk，1、2、3、6mo患者的BCVA情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和雷珠單抗均可改善患者的視力水平，術(shù)后1wk，1mo康柏西普治療效果與雷珠單抗相比較好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而術(shù)后2wk,2、3、6mo兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3，表2。

2.3.2治療后CMT情況本研究納入文獻(xiàn)中分別有6項(n=549)、3項(n=385)、11項(n=1 176)、7項(n=880)、12項(n=1 065)、10項(n=810)研究報道了注射康柏西普/雷珠單抗后1、2wk，1、2、3、6mo患者的CMT情況，各研究間I2<50%采用固定效應(yīng)模型分析，I2≥50%采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果表明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和雷珠單抗均可以減輕黃斑水腫，治療后1、2wk，1、2、3mo康柏西普治療效果與雷珠單抗相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而治療后6mo兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4，表3。

2.3.3治療后IOP波動情況本研究納入文獻(xiàn)中分別有3項(n=361)、4項(n=745)、4項(n=745)和3項(n=500)研究報道了報道了注射康柏西普/雷珠單抗后1wk，1、2、3mo患者IOP波動情況，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果表明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和雷珠單抗對眼壓波動均無影響，治療后1wk，1、2、3mo兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5，表4。

圖2納入文獻(xiàn)的風(fēng)險評估表A：納入文獻(xiàn)詳細(xì)偏倚值；B：納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚的百分比評估。

圖3抗VEGF治療后BCVA情況Meta分析的森林圖A：治療后1wk；B：治療后2wk；C：治療后1mo；D：治療后2mo；E：治療后3mo；F：治療后6mo。

表2 治療后BCVA情況異質(zhì)性檢驗和Meta分析結(jié)果

圖4抗VEGF治療后CMT情況Meta分析的森林圖A：治療后1wk；B：治療后2wk；C：治療后1mo；D：治療后2mo；E：治療后3mo；F：治療后6mo。

表3 治療后CMT情況異質(zhì)性檢驗和Meta分析結(jié)果

表4 治療后IOP波動情況異質(zhì)性檢驗和Meta分析結(jié)果

圖5抗VEGF治療后IOP波動情況Meta分析的森林圖A：治療后1wk；B：治療后1mo；C：治療后2mo；D：治療后3mo。

2.3.4治療后不良反應(yīng)情況比較本研究納入文獻(xiàn)中有7項研究(n=931)報道了注射康柏西普/雷珠單抗后不良反應(yīng)事件。合并效應(yīng)量的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為(P=0.37，I2=8%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果為[OR=0.95，95%CI(0.57，1.57)，P=0.84]，表明玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和雷珠單抗產(chǎn)生的不良反應(yīng)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。

2.3.5玻璃體腔內(nèi)注射次數(shù)本研究納入文獻(xiàn)中8項研究報告，雷珠單抗注射組需要更多的注射次數(shù)，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和雷珠單抗的平均注射次數(shù)見表5。2.3.6安全性本研究納入文獻(xiàn)均未報道玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普/雷珠單抗治療過程中出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.4異質(zhì)性和敏感性分析在RevMan5.3 軟件中通過逐一剔除單項研究的方法對合并效應(yīng)量的影響進(jìn)行敏感性分析，數(shù)據(jù)結(jié)果與之前變化不明顯，說明結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

圖6抗VEGF治療后不良反應(yīng)情況Meta分析的森林圖。

表5 玻璃體腔內(nèi)注射平均次數(shù)比較

表6 BCVA、CMT和IOP變化指標(biāo)的敏感性分析

當(dāng)分析結(jié)果具有較高的異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型。對術(shù)后BCVA、CMT、IOP變化指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，剔除權(quán)重大和權(quán)重小的研究結(jié)果見表6，術(shù)后2、3、6mo BCVA與未剔除前的結(jié)果一致；術(shù)后1wk，2、6mo CMT與未剔除前的結(jié)果一致；術(shù)后1wk，1、2、3mo IOP與未剔除前的結(jié)果一致。對術(shù)后不良反應(yīng)進(jìn)行敏感性分析，剔除權(quán)重大和權(quán)重小的研究結(jié)果顯示[OR=1.00；95%CI(0.55，1.84)；P=0.99]和[OR=0.73；95%CI(0.42，1.26)；P=0.25]，與未剔除前的結(jié)果一致。敏感性分析結(jié)果提示，該Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.5發(fā)表偏倚分析發(fā)表偏倚采用Egger檢驗進(jìn)行評價。治療后BCVA、CMT、IOP和不良反應(yīng)的Egger檢驗結(jié)果顯示P=0.026～0.904，其中術(shù)后6mo BCVA和CMT分析結(jié)果存在發(fā)表偏倚(P<0.05)，術(shù)后1wk，1、2、3mo BCVA和CMT分析結(jié)果不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)；術(shù)后IOP和不良反應(yīng)事件的分析結(jié)果不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。

3 討論

在我國，康柏西普用已逐漸成為臨床一線治療用藥。在治療RVO-ME方面，已有很多學(xué)者將康柏西普與雷珠單抗的療效進(jìn)行了對比研究，但目前尚缺乏這些研究數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分類、收集和評估，因此我們對這些研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，從臨床角度提供了康柏西普和雷珠單治療RVO-ME的療效及安全性的相關(guān)信息。

本研究評估了14項臨床隨機對照研究，其中康柏西普組671眼，雷珠單抗組679眼。納入研究的發(fā)表時間均為2015～2019年。治療后1～6mo，患者的視力和黃斑水腫都得到明顯改善，這與其他研究結(jié)果一致[29]。本研究結(jié)果顯示，康柏西普組患者在治療后1wk，1mo視力改善情況優(yōu)于雷珠單抗組，而在治療后2wk，1、2、6mo兩組無明顯差異，分析這種視力波動不一致可能是因為BCVA與黃斑水腫的形態(tài)、大小、程度以及光感受器破壞的程序有關(guān)[30]。同時也提示，康柏西普和雷珠單治療RVO-ME提高視力的效果相當(dāng)，但長期的視力改善，可能康柏西普更占優(yōu)勢。我們發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和雷珠單抗均可以減輕黃斑水腫，治療后1、2wk，1、2、3mo二者治療效果無顯著差異，但治療后6mo康柏西普在減輕黃斑水腫方面更具優(yōu)勢，提示康柏西普長期控制黃斑水腫的效果較好，這可能與康柏西普的藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)。雷珠單抗能夠特異性結(jié)合VEGF-A，不與VEGF-B和胎盤生長因子(placental growth factor，PIGF)結(jié)合，康柏西普可結(jié)合所有VEGF-A、VEGF-B和PIGF，其對VEGF表現(xiàn)出更高的親和力。此外，治療后1wk，1、2、3mo兩組患者眼壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示注玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和雷珠單抗對眼壓波動無明顯影響，二者均不顯著增高眼壓。

有研究認(rèn)為，玻璃體腔內(nèi)反復(fù)注射有增加眼內(nèi)感染等風(fēng)險[31]，少數(shù)文獻(xiàn)報道可能有增加中風(fēng)或心肌梗死的風(fēng)險[32]。本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普組患者平均注射次數(shù)比雷珠單抗組少，因此康柏西普在降低反復(fù)注射產(chǎn)生的風(fēng)險方面更具優(yōu)勢。本研究對納入文獻(xiàn)中報道的不良反應(yīng)事件進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者最常見的不良反應(yīng)事件是球結(jié)膜下出血及一過性眼壓增高。球結(jié)膜下出血1wk內(nèi)基本能自行吸收，一過性眼壓增高在短期內(nèi)藥物處理就能很快恢復(fù)正常。納入文獻(xiàn)均未報道玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普/雷珠單抗治療過程中出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，這與多個多中心研究結(jié)果一致[33-34]。也有學(xué)者對玻璃體腔內(nèi)注射地塞米松植入劑和抗VEGF藥物治療RVO進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，與地塞米松植入劑相比，抗VEGF治療具有更好的功能和解剖學(xué)改善，且降低了眼壓升高和白內(nèi)障形成的風(fēng)險[11]，因此，抗VEGF治療可作為RVO患者的首選治療方法。

文獻(xiàn)報道VEGF主要有7種亞型，即VEGF-A/B/C/D/E/F和PIGF，目前認(rèn)為VEGF-A、VEGF-B和PIGF與血管新生相關(guān)。VEGFR主要有3種亞型，即VEGFR-1/2/3[35]。雷珠單抗和康柏西普均通過阻斷VEGF和VEGFR的結(jié)合發(fā)揮治療作用，但兩者結(jié)構(gòu)不同，作用機制略有不同?？蛋匚髌帐且环N融合蛋白，在與VEGF結(jié)合方面具有更高的親和力。綜合以上各種因素，RVO-ME采用康柏西普眼用注射治療可以改善黃斑水腫，提高患者的視力，其效果與雷珠單抗相當(dāng)，甚至在長期視力改善及黃斑水腫減輕方面更具有優(yōu)勢。從經(jīng)濟學(xué)角度考慮，康柏西普較雷珠單抗價格低，而且較少的注射次數(shù)即可達(dá)到同樣的結(jié)果，可以減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。但是，本研究仍具有一定的局限性：(1)康柏西普大范圍應(yīng)用于臨床治療的時間較短，且使用范圍僅限于國內(nèi)；(2)本研究僅納入了14項研究，樣本量有限；(3)納入研究的隨訪時間有限，缺乏多項研究綜合治療后12mo甚至更長時間的數(shù)據(jù)，仍需要進(jìn)一步的長期隨訪研究和療效報告，以確定不同時間點視力以及不同解剖結(jié)果的改善情況。

康柏西普能否替代雷珠單抗作為治療RVO-ME首選用藥仍需要更多證據(jù)及更長的隨訪時間來證明。同時，我們也需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究來比較康柏西普與其結(jié)構(gòu)相似的抗VEGE藥物的療效，如阿帕西普等。盡管如此，但是本研究仍然肯定了康柏西普在減輕黃斑水腫和改善患者視力方面的優(yōu)勢，為康柏西普可以作為治療RVO-ME的優(yōu)選治療方案提供了有效的臨床依據(jù)。