輕鏈近端腎小管病

楊 茜 高二志 謝紅浪

病史摘要

現(xiàn)病史32歲男性，因“體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白、尿糖陽性4月，血清肌酐(SCr)高5天”入院。

患者于2018年7月體檢查尿常規(guī)蛋白++、尿糖+++、隱血-，未查腎功能，未診治。10月當?shù)蒯t(yī)院復查尿蛋白++、尿糖+++，SCr 1.97 mg/dl、尿酸102.2 μmol/L、尿素氮5.3 mmol/L，空腹血糖正常。遂至國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心門診，查尿蛋白定量3.42 g/24h，血白蛋白48.7 g/L，SCr 144.1 μmol/L，尿酸94 μmol/L，鉀2.88 mmol/L，血常規(guī)正常，血游離κ輕鏈960.00 mg/L、λ輕鏈25.90 mg/L、κ/λ 37.07，予枸櫞酸合劑補鉀等對癥處理并收治入院。病程中夜尿1～2次/晚，無水腫、少尿、肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛，無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等不適。病后精神食欲可，乏力明顯，大便正常，小便如上述，體重近期無明顯變化。

既往史既往肥胖8年，體重最重98 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)最高30.6 kg/m2，2017年3～6月因勞累體重下降約10 kg，2017年8月至今體重下降約3.5 kg左右。2018年5月因雙側(cè)足底筋膜炎間斷服用扶他林、洛索洛芬等多種藥物。

個人史、婚育史、家族史無特殊。

體格檢查體溫36.5 ℃,血壓138/80 mmHg，身高179 cm，體重81.2 kg，BMI 25.3 kg/m2，神清，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿常規(guī)pH值6.5、蛋白++、隱血++、尿糖++++。尿蛋白定量6.34 g/24h，紅細胞計數(shù)52.5/μl。尿NAG 20.7 U/(g·Cr)，RBP 33.6 mg/L。禁飲13h尿滲量650.00 mOsm/(kg·H2O)。尿a2-MG、C3和溶菌酶正常。尿κ輕鏈 120 000 mg/L、λ輕鏈147.00 mg/L、κ/λ 816.33。尿本周蛋白陽性。尿氨基酸定量215 mg/24h,尿糖16 196.4 mg/24h。隨機尿鉀24.46 mmol/L,尿磷17.03 mmol/L,尿鈣6.1 mmol/L,尿酸4 068 μmol/L,尿糖40.7 mmol/L。24h尿鉀42.9 mmol,尿磷22.35 mmol,尿鈣10.82 mmol,尿酸5 000.6 μmol/L。

血液 血紅蛋白140 g/L,白細胞計數(shù)9.3×109/L,血小板計數(shù)251×109/L,尿素氮12.70 mg/dl,SCr 155.6 μmol/L,尿酸81 μmol/L,鉀3.52 mmol/L,鈉144.3 mmol/L,氯105.9 mmol/L,鈣2.32 mmol/L,磷0.53 mmol/L,總二氧化碳24 mmol/L；空腹葡萄糖7.93 mmol/L、糖化血紅蛋白7.6%。白蛋白50.5 g/L，球蛋白23.4 g/L，堿性磷酸酶220 U/L，肝酶、血脂正常。血游離輕鏈κ 1 200 mg/L,λ 15.60 mg/L,κ/λ 76.92。免疫固定電泳見κ型輕鏈單克隆條帶(圖1)。ANA、A-dsDNA、抗核抗體譜陰性，補體正常。體液免疫：IgG 8.38 g/L、IgA 2.21 g/L、IgM 0.705 g/L、IgE 28.1 IU/ml、ASO 35.6 IU/ml。心肌標志物、甲狀腺功能正常。腫瘤標志物：β2微球蛋白4.44 mg/L、癌胚抗原 1.3 μg/L、甲胎蛋白0.94 μg/L、鐵蛋白506.1 μg/L。

骨髓常規(guī) 骨髓細胞學檢查兩次漿細胞比例分別為3%為0.5%。骨髓活檢：骨髓組織增生活躍，少量漿細胞(<10%)增生。免疫組化標記：MPO+++,CD138+,CD79α+,κ散在+,Mum-1-,λ-,Ki-67個別+。流式：P7占0.22%，表達CD38、CD138、CD28、CD117、CD56、CD27、κ，但CD45、CD19、CD20、CD33、CD81、λ為陰性，為克隆性漿細胞。熒光原位雜交：存在1q21擴增13%，ICH缺失14%。

細胞學檢查 熒光原位雜交：存在1q21擴增13%，ICH缺失14%。

其他 (1)心電圖：左心房擴大、房室交界性心律。心臟超聲：室間隔增厚。室間隔厚度13 mm，左心室內(nèi)徑45 mm，左室后壁厚度12 mm。LVEF:60%。(2)腹部超聲：①脂肪肝；肝內(nèi)鈣化灶;②膽胰脾聲像圖未見占位。③腎臟超聲：左腎123 mm×49 mm×61 mm，右腎 123 mm×45 mm×61 mm，皮質(zhì)回聲稍增強。左腎可見數(shù)個強回聲光團，較大的約9 mm，伴后聲影。左腎中下極見一大小約8 mm×8 mm的類圓形無回聲區(qū)，界清。(3)胸部CT：兩肺下葉機化性肺炎。(4)平片示：①頭顱骨未見明顯X線異常；②骨盆未見明顯X線異常。(5)ECT骨骼：多發(fā)骨異常濃聚灶(胸12椎體、雙側(cè)第2前肋、左側(cè)第12后肋、雙側(cè)股骨頭、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)區(qū)見多個局限性示蹤劑異常濃聚灶)。眼底檢查：黃斑區(qū)、視網(wǎng)膜正常，動靜脈比例2∶ 3。

腎活檢病理

光鏡 27個腎小球中6個球性廢棄。余腎小球正切體積增大，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細血管袢開放好。腎小管間質(zhì)病變中度，較多腎小管上皮胞漿內(nèi)見結(jié)晶形成，多灶性腎小管基膜增厚，小灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落或胞漿脫落，小灶性腎小管萎縮，管腔內(nèi)見散在蛋白管型，間質(zhì)纖維化+，小灶性單個核細胞及漿細胞浸潤，偶見中性粒細胞。動脈透明變性(圖2A～C)。

腎組織剛果紅染色 未見陽性。

免疫熒光 IgM ±，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)。IgG、IgA、C3、C1q陰性。κ輕鏈++,彌漫分布于腎小管上皮細胞細胞質(zhì)(圖2D、F)。

電鏡 腎小球系膜區(qū)未見明顯增寬，系膜區(qū)未見電子致密物分布。腎小球毛細血管袢開放好，基膜厚約360～610 nm，基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)均未見電子致密物分布。腎小球足細胞足突偶見融合。近端腎小管上皮細胞內(nèi)見大量桿狀結(jié)晶(圖2G)。免疫電鏡示結(jié)晶κ輕鏈陽性，λ輕鏈陰性(圖2H)。

圖2 腎活檢病理結(jié)果

診斷分析32歲青年男性，病程4月，體檢發(fā)現(xiàn)尿檢異常起病，病史特點如下：(1)腎臟表現(xiàn)為大量蛋白尿，無鏡下血尿，血白蛋白正常，近端小管損傷(低血鉀、低血尿酸、低血磷、尿糖陽性)伴SCr升高，雙腎結(jié)構(gòu)可；(2)血游離輕鏈κ/λ=76.92，外周血見單克隆κ輕鏈；(3)發(fā)病前服用非甾體類抗炎藥物；(4)肥胖、新發(fā)2型糖尿病。

患者突出問題表現(xiàn)為腎小管損傷伴腎功能不全，同時有單克隆免疫球蛋白存在。單克隆免疫球蛋白病是由于B淋巴細胞或漿細胞異常單克隆增殖，導致單克隆免疫球蛋白在血液或尿液中增多為表現(xiàn)一類疾?。怀Ｒ娪贐細胞淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和意義未明的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)。該患者臨床無淺表淋巴結(jié)腫大，無骨痛，血常規(guī)正常，骨平片、胸部CT、腹部超聲未見異常，骨髓細胞學及骨髓活檢未見明顯異常，因此除外淋巴瘤、白血病?；颊唠m有單克隆M蛋白及腎功能損害，ECT骨骼示多發(fā)骨異常濃聚灶，有可疑骨質(zhì)破壞，但血鈣不高，無貧血，兩次骨髓細胞學檢查示單克隆漿細胞比例均<10%，骨髓組織活檢未證明有漿細胞瘤，不符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷。因此該患者考慮意義未明的單克隆免疫球蛋白病。單克隆免疫球蛋白導致腎損害的相關(guān)機制包括大分子M蛋白無法通過腎小球濾過屏障進而沉積于腎小球?qū)е履I臟損傷，小分子M蛋白可通過濾過屏障主要導致腎小管損傷(如管型腎病、輕鏈腎小管病)，以及與其他蛋白相結(jié)合的M蛋白同時導致腎小球及腎小管損害(如淀粉樣病變、單克隆免疫球蛋白沉積病)。該患者腎損害主要表現(xiàn)為腎小管損傷，一方面需考慮管型腎病，另一方面需考慮輕鏈腎小管病，此外患者起病前曾服用NSAIDs藥物，需警惕藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎。(1)管型腎病：90%見于多發(fā)性骨髓瘤，以腎功能不全為主要表現(xiàn)，血壓升高不常見，多為溢出性蛋白尿，尿蛋白定量與常規(guī)不匹配。病理主要表現(xiàn)腎小管損傷，骨折線樣管型，周圍包繞單核細胞，主要見于遠端腎小管。(2)輕鏈腎小管病：近端腎小管及間質(zhì)損傷，腎小球病變輕微，腎功能不全常見，亦可表現(xiàn)為范可尼綜合征，電鏡可見近端腎小管上皮細胞內(nèi)針狀、矩形、長菱形的結(jié)晶表現(xiàn)。(3)NSAIDs藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎：所有NSAIDs藥物均可引起急性間質(zhì)性腎炎(AIN)。以中老年多見，發(fā)病與用藥間隔時間長(平均6月)常合并大量蛋白尿，乃至腎病綜合征，可見血尿、白細胞尿，但肉眼血尿發(fā)生率低。停藥可自發(fā)緩解，但再次應用，可再出現(xiàn)AIN。本例患者NSAIDs藥物用量不多，停藥已數(shù)月，故考慮藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎可能性小。本患者突出表現(xiàn)為近端腎小管損傷(低鉀、低尿酸、低磷、尿糖陽性)，血及尿中κ輕鏈明顯增加，結(jié)合腎活檢病理示腎小球病變輕，腎小管間質(zhì)急性病變伴慢性病變中度，腎小管上皮細胞內(nèi)見結(jié)晶形成，動脈透明變性，未見骨折線樣管型，腎小管上皮細胞胞質(zhì)λ輕鏈陽性，電鏡示見腎小管上皮細胞內(nèi)結(jié)晶形成，最終診斷為近端輕鏈腎小管病。

治療及隨訪入院后予硝苯地平控釋片降壓，米格列奈降糖治療。血壓控制在110～120/70～80 mmHg，空腹血糖在5.8～6.0mmol/L，餐后2h血糖在6.8～8.9 mmol/L。行腎活檢確診為近端輕鏈腎小管病，于2018-12-15起予BD方案(硼替佐米1.3 mg/m2+地塞米松40 mg/d、D1、4、8、11)化療4個療程。隨訪尿蛋白定量最低降至0.91 g/24h，尿糖轉(zhuǎn)陰，尿本周氏蛋白轉(zhuǎn)陰，腎功能穩(wěn)定，低鉀血癥糾正，同時血M蛋白轉(zhuǎn)陰，血游離輕鏈差值明顯下降，提示病情較前好轉(zhuǎn)(表1)。

表1 住院期間及隨訪過程中各項指標變化情況

討 論

近端腎小管輕鏈病(LCPT)于1975年由Maldonado等[1]首次描述并定義，是一種以單克隆輕鏈以結(jié)晶體或非結(jié)晶體形成聚集在近端腎小管并引起腎小管損傷為特點的疾病。近端腎小管輕鏈病是一種罕見的腎臟疾病，迄今為止，國外相繼報道了100多例[2-5]，而國內(nèi)僅見10余例病例報道[6-9]。

2012年國際腎臟及單克隆腎病研究組首次提出了具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白(monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS)的概念，2019年最新的專家共識將MGRS定義為B細胞或漿細胞克隆性增殖未達到惡性血液病的診斷標準，但其產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白直接或間接導致了腎臟損傷[10]。文獻報道LCPT作為MGRS相關(guān)腎損害的一種，占單克隆免疫球蛋白輕鏈相關(guān)性腎臟病的4%～5%，其比例明顯低于淀粉樣變性(48.8%)、輕鏈沉積病(15.2%)和管型腎病(13.7%)[5，11]。LCPT男性居多，中位年齡60歲(39～87歲)[5]，常表現(xiàn)為輕至中等量蛋白尿，蛋白尿成分多由輕鏈蛋白為主的小分子蛋白構(gòu)成，均有近端腎小管功能受損，表現(xiàn)為氨基酸尿、糖尿、高磷酸鹽尿、近端腎小管酸中毒等，符合部分性或完全性范可尼綜合征(FS)。有急性或慢性腎功能受損，也可以全身乏力、惡心等低鉀血癥的癥狀為突出表現(xiàn)，部分病例由于磷酸鹽代謝異常導致骨軟化癥和骨痛。本例患者起病僅32歲，是目前已報道中最年輕的患者，其腎損害突出表現(xiàn)為近端腎小管損傷(低鉀、低尿酸、低磷血癥、尿糖陽性)及腎功能受損，同時伴有血及尿中κ輕鏈明顯增加及單克隆M蛋白，但兩次骨髓細胞學檢查示單克隆漿細胞比例均<10%，骨髓組織活檢未證明有漿細胞瘤，腎活檢光鏡及電鏡近端腎小管上皮細胞內(nèi)可見結(jié)晶形成改變，目前考慮LCPT，但須密切觀察、監(jiān)測相關(guān)指標，警惕疾病進展為多發(fā)性骨髓瘤。

診斷LCPT有賴于腎臟病理學檢查，其病理改變主要是因輕鏈的毒性作用損傷近端腎小管。早期近端腎小管出現(xiàn)空泡，隨后腎小管頂端出泡，刷狀緣節(jié)段或彌漫脫落，部分胞質(zhì)和單個細胞脫落，嚴重時整個腎小管上皮細胞脫落。LCPT最突出的病理改變是近端腎小管上皮細胞胞質(zhì)內(nèi)微小結(jié)晶狀包涵體，晶體外觀呈菱形[6]。免疫熒光見腎小管上皮胞質(zhì)內(nèi)單一輕鏈陽性的顆粒分布，主要為κ輕鏈陽性，少數(shù)為λ輕鏈陽性，常規(guī)的直接熒光法檢測輕鏈多為陰性或弱陽性，但石蠟切片經(jīng)蛋白酶處理再進行輕鏈的免疫熒光檢測，其敏感度明顯提高。這是因為蓄積在近端腎小管上皮胞質(zhì)內(nèi)的輕鏈被部分降解，特別是形成結(jié)晶狀態(tài)時，其抗原決定簇不易被抗體識別，冰凍切片直接熒光法常無法檢出，而石蠟切片經(jīng)過蛋白酶消化處理后使得其抗原表位得到暴露，提高了檢測的敏感度[11]。LCPT電鏡下近端腎小管損傷明顯，表現(xiàn)為胞質(zhì)中大量不典型的溶酶體，腎小管上皮細胞空泡形成、碎裂、頂端出泡，節(jié)段性刷狀緣脫落。胞質(zhì)內(nèi)見外觀呈針狀、圓形、矩形或棒狀的電子密度較高的物質(zhì)，在高倍鏡下部分見周期性的平行線樣排列的條紋狀改變或稱晶格狀結(jié)構(gòu)，包涵體被一單層膜包繞，但也有病例不出現(xiàn)結(jié)晶狀包涵體[6]。

目前，LCPT的發(fā)病機制尚不清楚，單克隆輕鏈分子結(jié)構(gòu)異常及理化性質(zhì)改變可能與LCPT發(fā)病機制有關(guān)。游離輕鏈誘導腎小管損傷有顯著的異質(zhì)性，僅一些輕鏈具有腎毒性[12]。體外動物研究顯示注射大量的輕鏈可導致細胞應激和炎癥反應，但僅具備少數(shù)可變區(qū)序列的輕鏈才能導致管型腎病或FS?？蓪е翭S的輕鏈多屬于Vk1亞組，源自兩個V區(qū)突變序列(Vκ1-33 和Vκ1-39)，在互補決定區(qū)存在LCO2/O12序列和非極性氨基酸殘基，因有抵抗蛋白降解酶的作用，注射至小鼠體內(nèi)可導致細胞漿內(nèi)結(jié)晶形成。而V區(qū)具有LCO8/O18序列者，雖不形成結(jié)晶，但也能對近端腎小管產(chǎn)生直接毒性導致FS和不完全性近端腎小管功能異常[6，8]。正常情況下，經(jīng)腎小球濾過的少量單克隆游離輕鏈被分布于近端小管上皮細胞管腔上的megalin/cubilin清除受體介導內(nèi)吞，后在溶酶體內(nèi)酶解消化。在蛋白異常的情況下，經(jīng)腎小球濾過的輕鏈超過近端小管的再吸收能力，近端腎小管內(nèi)吞大量單克隆游離輕鏈，導致細胞內(nèi)氧化應激，活化核因子κB、釋放炎癥介質(zhì)、介導細胞凋亡，導致近端腎小管功能損傷，常伴有FS。Luciani等[13]對轉(zhuǎn)基因小鼠研究證實特殊的范可尼綜合征相關(guān)κ輕鏈(RFS-κLCs)聚集在溶酶體中，影響其動力學和蛋白溶解功能，改變近端小管細胞的重吸收特性，產(chǎn)生類似遺傳性溶酶體疾病的病理生理機制，影響megalin和cubilin的功能和表達，最終影響腎小管重吸收。

現(xiàn)階段對于LCPT的治療及預后尚無公認的指南意見，2013年國際腎臟病與單克隆免疫球蛋白病研究學組提出了初步的治療原則，即以抑制單克隆輕鏈產(chǎn)生為目的，對于不伴有MM的LCPT患者，也建議采用包括硼替佐米、沙利度胺等化療藥物的治療方案，對于化療無反應的患者，可考慮大劑量苯丙氨酸氮芥配合自體干細胞移植[14]。Stokes等[5]對30例LCPT患者進行了平均39個月的隨訪，5例獲得完全緩解，1例獲得非常好的部分緩解，3例獲得部分緩解，其余21例血液系統(tǒng)疾病保持穩(wěn)定狀態(tài)，LCPT患者腎臟平均存活時間為(135.0±5.5)個月。提示LCPT患者可獲得完全或非常好的部分血液學緩解，大多數(shù)腎功能穩(wěn)定。雖進入CKD比較常見，但很少進展至ESRD。就診時eGFR是腎臟預后的獨立危險因素，強調(diào)早期診斷LCPT的重要性。本例患者經(jīng)BD方案化療4個療程，尿本周氏蛋白轉(zhuǎn)陰，血M蛋白轉(zhuǎn)陰，血游離輕鏈差值明顯下降，提示血液學完全緩解，同時SCr穩(wěn)定，尿蛋白定量明顯下降，提示腎臟病穩(wěn)定。

綜上所述，輕鏈近端腎小管病是一種罕見的腎小管疾病，多以單克隆免疫球蛋白輕鏈聚集在近端腎小管上皮導致腎小管損傷為特點，超微結(jié)構(gòu)可見結(jié)晶包涵體，電鏡、輕鏈的免疫熒光及免疫電鏡標記是診斷LCPT的主要檢查手段?；熁蚋杉毎浦彩悄壳爸委烲CPT的主要手段，強調(diào)早期診斷以延遲腎臟疾病進展。