兒童腎移植多學(xué)科管理模式的探討

沈 茜 劉嬌嬌 翟亦暉 陳 徑 方曉燕 饒 佳 林 芳湯小山 劉佳璐 畢允力 吳冰冰 張 雷 朱有華 許 明朱同玉 曾 力 徐 虹

腎移植是終末期腎病(ESRD)兒童腎替代治療的最佳選擇,不僅可提高患兒長期生存率,而且可改善其生活質(zhì)量,保障正常的學(xué)習(xí)和生活[1-2]。隨著對兒童尿毒癥治療趨勢的認(rèn)識及共識的制定,腎移植受到越來越多的青睞[3-4]。自2010年人體器官捐獻(xiàn)工作開展以來,越來越多的低齡尿毒癥兒童有機會接受腎移植。然而,兒童在原發(fā)病、器官功能、免疫及生理狀態(tài)等方面具有其自身特點,相應(yīng)在腎移植術(shù)前評估、術(shù)中處理和術(shù)后管理等環(huán)節(jié)均有別于成人,因此兒童腎臟科-成人移植科醫(yī)師有必要協(xié)同合作,以期提高兒童腎移植受者的預(yù)后。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科自2011年起與海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎移植科合作開展器官捐獻(xiàn)供腎-兒童腎移植工作,采用兒童腎臟科與成人移植科密切合作的管理方式,術(shù)前-術(shù)中-術(shù)后對腎移植兒童進行閉環(huán)管理。本研究將從兒內(nèi)科角度出發(fā),分析閉環(huán)管理模式下的兒童腎移植長期預(yù)后,重點探討術(shù)前及術(shù)后管理在兒童腎移植中的意義及價值。

資料與方法

納入對象回顧性分析2011年1月至2019年5月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科-移植科(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)閉環(huán)管理模式下開展的腎移植患兒的病例資料,包括受者年齡、性別、身高、體重、原發(fā)病、移植前腎替代治療方式及移植前慢性腎臟病(CKD)并發(fā)癥控制情況,待腎時間,隨訪終點移植腎及受者的存活情況,移植腎失功和受者死亡原因等資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲;(2)首次腎移植;(3)單器官腎移植。

閉環(huán)管理模式(1)移植前復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科全面評估和綜合管理:包括原發(fā)病診斷和干預(yù),評估腎移植術(shù)后原發(fā)病復(fù)發(fā)風(fēng)險;等待腎移植期間給予慢性透析治療,評估透析充分性并糾正CKD并發(fā)癥如貧血、代謝性骨病、高血壓等;移植前免疫狀態(tài)評估、感染風(fēng)險評估和預(yù)防接種;社會-心理評估及健康教育。(2)圍手術(shù)期處理:配型成功后,至成人移植科行腎移植手術(shù)及移植早期外科并發(fā)癥處理。(3)移植術(shù)后隨訪管理:根據(jù)患兒狀態(tài),移植后1周至4周內(nèi)轉(zhuǎn)診至兒童腎臟科,進行免疫狀態(tài)及血藥濃度檢測,與移植科醫(yī)師商議后進行免疫抑制劑調(diào)整;感染、排斥反應(yīng)等內(nèi)科并發(fā)癥的定期監(jiān)測和治療;兒童營養(yǎng)及生長發(fā)育狀態(tài)評估(圖1)。

統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用《SPSS 25.0》軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計數(shù)資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,不符合正態(tài)分布的計數(shù)資料用中位數(shù)(四分位數(shù))表示;分類變量用數(shù)值及百分?jǐn)?shù)表示。受者及移植腎生存情況采用Kaplan-Meier進行生存分析。

結(jié) 果

一般資料

受者一般情況 2011年1月至2019年5月間符合入組條件的腎移植兒童共129例,其中男性67例。129例ESRD患兒中,124例(96%)患兒移植前接受透析治療。移植年齡為10.6±3.8歲,移植時中位體重27 kg(21.5～36) kg。中位待腎時間1.3年(0.6～2.0)年。移植后中位隨訪時間2.0年(1.1～4.8)年。

供者信息 129例公民逝世后器官捐贈供者中,104例為兒童供者(16例為新生兒雙腎整塊移植);5例為成人供者;另20例供者年齡不詳。兒童供者中位年齡1.5歲(11月～3歲)。

腎移植前管理

原發(fā)病診斷 129例患兒原發(fā)病可分為先天性腎臟和尿路畸形(CAKUT),遺傳性腎病,腎小球腎炎,囊性腎病,其他和病因不明6大類(表1),其中86%的患兒原發(fā)病診斷明確,CAKUT和遺傳性腎病為其主要病因,分別占28.6%和27.9%。

表1 129例終末期腎病患兒原發(fā)病構(gòu)成比

FSGS:局灶節(jié)段性腎小球硬化;ANCA:抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；VUR：膀胱輸尿管反流；SRNS：激素耐藥腎病綜合征

移植前腎替代治療 129例腎移植受者中124例移植前行血液透析(10例)或腹膜透析(114例)治療。移植前中位透析時間1.3(0.7～2.0)年。

CKD并發(fā)癥控制情況 慢性腎替代治療期間,對CKD并發(fā)癥進行糾正,腎性貧血、鈣磷代謝、左室肥厚指數(shù)等均得到很好控制(表2)。

腎移植術(shù)后管理

排斥情況 根據(jù)患兒臨床表現(xiàn),并排除感染及移植腎血管因素,結(jié)合血供者特異性抗體(DSA)結(jié)果和(或)移植腎活檢組織病理結(jié)果綜合判斷。術(shù)后14例(10.8%)受者(其中4例經(jīng)腎穿病理確診)發(fā)生排斥反應(yīng),包括急性排斥反應(yīng)12例,慢性排斥反應(yīng)2例。12例急性排斥反應(yīng)患者給予甲強龍沖擊及丙球治療有效;2例因慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植腎丟失。

感染情況 63例(48%)腎移植兒童術(shù)后隨訪期間發(fā)生感染,以細(xì)菌感染為主,其次為病毒感染 (表3)。其中2例因耐藥菌膿毒癥治療無效死亡,1例因真菌性肺部感染合并CMV感染死亡,其余病例經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)。

表2 移植前慢性腎臟病并發(fā)癥控制情況

VMI:左心室治療指數(shù)；Hb:血紅蛋白；iPTH：全段甲狀旁腺激素；*：80%為統(tǒng)計的嚴(yán)重左心室肥厚比例

表3 移植術(shù)后感染情況

有合并感染,故感染例數(shù)次>實際人數(shù)

原發(fā)病復(fù)發(fā)情況 隨訪過程中,有1例(0.8%)原發(fā)病復(fù)發(fā),原發(fā)病為局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)。 該患兒移植后2周出現(xiàn)大量蛋白尿(尿蛋白定量7.35 g/24h),血清肌酐(SCr)為191 μmol/L,經(jīng)腎活檢病理提示微小病變,FSGS不能除外,結(jié)合臨床,考慮FSGS復(fù)發(fā),給予3次血漿置換+甲潑尼龍沖擊+4劑利妥昔單抗等治療,尿蛋白定量降至3.72 g/24h,SCr維持在48～57 μmol/L,目前隨訪2年,末次隨訪eGFR 106 ml/(min·1.73m2)。

表4 7例移植術(shù)后血栓栓塞導(dǎo)致移植腎丟失的供受者信息

N/A:不詳

預(yù)后

移植腎存活情況 移植腎1年、3年、5年、7年存活率均為87% (圖2)。末次隨訪時113例腎移植患兒腎功能維持穩(wěn)定,估算腎小球濾過率81.2±29.8 ml/(min·1.73 m2);另16例移植腎丟失,其中13例(81%)移植腎丟失發(fā)生在移植后1月內(nèi)。導(dǎo)致移植腎丟失的病因包括:移植腎原發(fā)性無功能(3例),血栓形成(7例),排斥反應(yīng)(2例),死亡(4例)。7例血栓栓塞導(dǎo)致移植腎丟失的供受者信息見表4,分析發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致移植腎失功的供體中有3例為雙腎整塊移植。截止末次隨訪,移植失敗的患兒中，8例接受二次腎移植,移植腎功能良好;4例回歸透析治療;另4例死亡。

圖2 Kaplan-Meier法移植腎生存分析

受者存活情況 腎移植受者1年、3年、5年、7年存活率均為96.6%(圖3)。4例死亡的患兒中，因重癥感染死亡3例 (2例耐藥菌敗血癥、1例真菌性肺部感染合并CMV感染),腦血管意外死亡1例。

圖3 Kaplan-Meier法受者生存分析

討 論

兒童ESRD的治療方式包括血液透析、腹膜透析和腎移植,其中腎移植作為其最佳治療方式,受到越來越多的青睞。中國腎移植科學(xué)登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示,1983～2012年間我國兒童腎移植受者中10歲以下患兒極少,比例不足7%[5]。本組資料顯示,2011～2019年本中心兒童腎移植受者<10歲比例達(dá)57%,與既往資料相比呈現(xiàn)明顯低齡化趨勢。然而,尿毒癥患兒尤其是低齡、低體重兒童有其自身特點,相應(yīng)在腎移植術(shù)前評估、術(shù)中處理和術(shù)后管理等環(huán)節(jié)均有別于成人,因此有必要兒童腎臟科醫(yī)師介入,與成人移植科醫(yī)師密切配合,術(shù)前-術(shù)中-術(shù)后閉環(huán)管理兒童腎移植,以提高兒童腎移植預(yù)后。國外資料顯示[6-9],兒童腎移植受者術(shù)后1年、5年、10年生存率分別為96%～98%、93%、88%,移植腎1年、5年、10年存活率為88%～92%、71%～85%、58%～63%。本組研究結(jié)果顯示,受者1年、3年、5年、7年存活率均為96.6%,移植腎1年、3年、5年、7年存活率均為87%,與國外報道相比,總體效果相似,5年、7年人/腎存活率略優(yōu)于上述報道。

本組資料顯示,ESRD患兒以CAKUT和遺傳性腎病為主,各占28.6%和27.9%。原發(fā)病復(fù)發(fā)是引起移植腎丟失的常見原因之一[10-11]。目前認(rèn)為CAKUT和遺傳性腎病因原發(fā)病復(fù)發(fā)風(fēng)險較小,對腎移植預(yù)后影響較小;而FSGS、膜性腎病、IgA腎病等因存在不同程度原發(fā)病復(fù)發(fā)風(fēng)險,影響移植物的長期存活[12-13]。有資料顯示移植后腎小球腎炎復(fù)發(fā)的比例為3.4%～18%,且隨移植時間增長[14-15]。本組資料有1例(0.8%)患兒原發(fā)病復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于報道水平,可能與本組患者中原發(fā)性FSGS等易復(fù)發(fā)性腎小球腎炎例數(shù)少及隨訪時間有限有關(guān)。對于原發(fā)病為高復(fù)發(fā)風(fēng)險的腎小球腎炎腎移植患兒,在隨訪過程中若出現(xiàn)蛋白尿、血尿或難以解釋的SCr升高等,需警惕原發(fā)病復(fù)發(fā),避免因腎小球腎炎復(fù)發(fā)而引起移植物失功。

盡管腎移植是ESRD患兒腎替代治療的最佳選擇,然而由于合適供體緊缺等因素影響,依然有75%的患者在等待腎移植期間需要透析治療過渡[6]。本組資料中絕大多數(shù)(96%)患兒移植前經(jīng)過慢性透析的過渡。慢性透析患者普遍存在如鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進、貧血、左心室肥厚、營養(yǎng)不良、容量負(fù)荷等影響透析患者生存率的因素[16-22]。本中心在慢性透析患者管理過程中,對影響臨床轉(zhuǎn)歸的CKD并發(fā)癥進行有效糾正,避免了等待移植過程中不良結(jié)局的發(fā)生。腎移植前對ESRD患兒進行細(xì)致的管理,積極糾正并發(fā)癥,有助于改善透析結(jié)局,為患兒進行腎移植保駕護航。

感染已超過排斥反應(yīng)成為移植后最常見的并發(fā)癥之一,也是造成移植腎失功的重要因素[23-24]。移植前免疫狀態(tài)評估、感染風(fēng)險評估和預(yù)防接種可顯著減少術(shù)后重癥感染的發(fā)生。本組資料顯示,腎移植術(shù)后感染的發(fā)生率為48%,移植術(shù)后除3例重癥感染死亡外,其余病例經(jīng)積極有效治療治愈,受者存活。提示,移植后感染是兒童腎移植術(shù)后最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥,需要腎臟科醫(yī)師密切監(jiān)測,給予有效治療。

小結(jié)：完善的移植前準(zhǔn)備(明確原發(fā)病、等待移植過程中給予充分有效的透析、積極糾正CKD并發(fā)癥、移植前疫苗接種完善)和細(xì)致的移植后管理(免疫及感染狀態(tài)檢測、及時調(diào)整免疫抑制劑及控制感染)有助于提高兒童腎移植的預(yù)后。兒童腎臟科-成人移植科協(xié)同管理模式下的兒童腎移植術(shù)后移植效果滿意,預(yù)后良好,是一種很好的模式,對改善兒童腎移植的預(yù)后意義重大,值得推廣。