硫普羅寧聯(lián)合美他多辛治療酒精性肝病患者療效初步研究*

孫紅菊,王衍顏,徐叢聰,趙紅

酒精進(jìn)入人體后經(jīng)血液進(jìn)入肝臟,在肝臟完成乙醇、乙醛、乙酸的代謝[1]。若長期大量飲酒超過肝臟的代謝能力,乙醇和乙醛會在體內(nèi)大量積聚,引發(fā)酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD),導(dǎo)致肝臟代謝功能紊亂,長期持續(xù)損傷可發(fā)展成為肝炎、肝纖維化、脂肪肝和肝硬化等疾病[2]。硫普羅寧可清除自由基、抑制脂肪積聚,從而保護(hù)肝臟組織,抑制疾病進(jìn)程[3]。美他多辛能夠促進(jìn)乙醇、乙醛在體內(nèi)的代謝,避免其大量積聚所導(dǎo)致的肝功能異常[4]。目前,硫普羅寧聯(lián)合美他多辛治療ALD患者的研究較少,療效尚不明確。我們應(yīng)用硫普羅寧聯(lián)合美他多辛治療了ALD患者,觀察了血清肝纖維化和肝功能指標(biāo)的變化,現(xiàn)整理報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過后,選擇2017年11月～2018年11月我院消化內(nèi)科收治的ALD患者76例,男性56例,女性20例;年齡34～58歲,平均年齡為(46.7±7.6)歲。符合中華醫(yī)學(xué)會制定的《酒精性肝病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],有長期飲酒史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腎、腦等原發(fā)性疾病;②對研究用藥過敏;③近期用過具有肝損害的藥物。將患者分成兩組,兩組性別、年齡和病情等一般情況比較,均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?/p>

1.2 治療方法 給予健康指導(dǎo),囑戒酒,多食用水果、蔬菜、低脂、高蛋白食物。給予兩組患者硫普羅寧片(國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字：H20073793)0.1～0.2口服,3次/d,治療3 m;聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用美多他辛膠囊(浙江震元制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字：H20052458)0.5口服,2次/d,治療3 m。

1.3 血清檢測 采用放射免疫法檢測血清IV型膠原(type IV collagen,IV-C)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)和層粘連蛋白(laminin,LN,上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物科研中心);使用美國貝克曼-庫爾特有限公司生產(chǎn)的DX-800型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)。

1.4 超聲檢查 使用西門子Se-quoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀檢測門靜脈內(nèi)徑(portal vein diameter,PVD)、脾靜脈內(nèi)徑(spleen vein diameter,SVD)和脾厚度。脂肪肝的診斷：①肝內(nèi)血流信號減少或不易顯示,肝內(nèi)血管走向正常;②肝臟中度腫大,邊緣角圓鈍;③肝區(qū)近場回聲呈彌漫性增強(qiáng),遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減;④肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)不清;⑤肝右葉包膜和橫膈回聲不清或不完整。具備上述第①項及第②～④項中任一項者為輕度脂肪肝;具備②、③、④項中兩項者為中度脂肪肝;具備①、②、③、④項中兩項和第⑤項者為重度脂肪肝[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計量資料以(±s)表示,采用t檢驗和配對t檢驗。計數(shù)資料的比較采用x2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IV-C、HA和LN水平比較 治療后,聯(lián)合組患者血清IV-C、HA和LN水平顯著低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,表1)。

表1 兩組血清IV-C、HA和LN水平( ±s)比較

表1 兩組血清IV-C、HA和LN水平( ±s)比較

與對照組比,①P＜0.05

例數(shù) HA(μg/L)IV-C(μg/L)LN(μg/L)聯(lián)合組治療前 30 235.4±61.3 182.7±37.8 271.3±60.2治療后 30 142.6±46.8① 84.3±24.7①134.4±35.2①對照組治療前 32 234.5±59.7 184.5±40.1 270.2±63.5治療后 32 186.4±40.5 142.2±29.3 190.5±47.3

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后,聯(lián)合組患者血清ALT、AST、GGT和ALP水平顯著低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)( ±s)比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)( ±s)比較

與對照組比,①P＜0.05

例數(shù) ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)ALP(U/L)聯(lián)合組治療前 30 182.6±51.3 172.6±27.9 327.5±100.2 191.2±65.7治療后 30 42.6±12.3① 41.3±11.8①119.3±55.6① 91.3±37.8①對照組治療前 32 180.5±56.7 173.5±30.2 326.2±108.5 190.7±68.4治療后 32 70.4±20.1 75.2±14.9 180.4±77.8 130.5±43.6

2.3 兩組治療前后MPV、SPV和脾厚比較 治療前,兩組患者PVD、SVD和脾厚水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組患者PVD、SVD和脾厚度顯著降低,且聯(lián)合組患者SVD和脾厚度顯著低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,表3)。

表3 兩組PVD、SVD和脾厚( ±s)比較

表3 兩組PVD、SVD和脾厚( ±s)比較

與對照組比,①P＜0.05

例數(shù) PVD(mm) SVD(mm) 脾厚(mm)聯(lián)合組治療前 30 13.4±1.3 8.1±1.8 63.2±15.3治療后 30 11.8±1.1 6.3±1.2① 54.3±10.7①對照組治療前 32 13.5±1.2 8.2±1.5 62.7±15.2治療后 32 12.9±1.4 7.9±1.3 61.9±11.6

2.4 兩組脂肪肝改善情況比較 治療前,兩組患者輕度、中度和重度脂肪肝構(gòu)成比差異無顯著性(P＞0.05);治療后,聯(lián)合組患者中重度脂肪肝構(gòu)成比顯著低于對照組(P＜0.05,表4)。

表4 兩組治療前后脂肪肝構(gòu)成比(n,%)比較

3 討論

肝臟是酒精代謝的主要部位,酒精的大量積聚導(dǎo)致肝臟反復(fù)炎癥反應(yīng),造成肝細(xì)胞損傷,肝功能異常。硫普羅寧聯(lián)合美他多辛治療ALD患者能有效地促進(jìn)酒精的代謝,保護(hù)肝臟細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能,達(dá)到抑制纖維化發(fā)展,改善肝功能的作用。

ALD患者隨肝臟炎癥和纖維化進(jìn)程,后期可發(fā)展成為肝硬化、肝癌等疾病[7],嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者血清IV-C、HA和LN、ALT、AST、GGT和ALP水平均降低,且組患者明顯低于對照組患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在患者飲酒后,乙醇在體內(nèi)氧化代謝成為乙醛,而乙醛的毒性強(qiáng)于乙醇,易導(dǎo)致線粒體的破壞,激活人體免疫系統(tǒng)[8],引發(fā)肝臟炎癥反應(yīng),從而造成了肝細(xì)胞的損傷,引起LN分泌的增多,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原大量沉積[9]。炎癥反應(yīng)釋放大量的炎性因子,對血管內(nèi)皮造成損傷,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞對HA的降解減少,肝內(nèi)IV-C的合成和代謝平衡失調(diào),造成HA和IVC的大量積聚,膠原蛋白增多,刺激纖維細(xì)胞的形成,導(dǎo)致出現(xiàn)肝臟纖維化和肝代謝解毒功能異常[10]。硫普羅寧是甘氨酸衍生物,其對人體新陳代謝具有保護(hù)作用,加速乙醇和乙醛的排泄,增強(qiáng)肝臟解毒功能,減輕肝臟細(xì)胞受到的損傷,從而降低血清IV-C、HA和LN水平,抑制肝臟纖維化[11]。硫普羅寧是臨床常用的降低轉(zhuǎn)氨酶、改善肝功能的藥物,其通過對體內(nèi)氧自由基進(jìn)行清除,從而減少肝細(xì)胞受到損傷,保護(hù)肝臟正常的代謝解毒功能,降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平[12]。美他多辛屬于保護(hù)肝內(nèi)離子的化合物,其可以刺激乙醛脫氫酶和乙醇脫氫酶的活性,加速肝臟內(nèi)乙醇的轉(zhuǎn)化和乙醛的清除[13],從而有效改善患者長期飲酒造成的肝臟血管內(nèi)皮損傷,抑制炎性反應(yīng),減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對細(xì)胞的損傷,從而降低IV-C、HA和LN水平,抑制肝纖維化的進(jìn)程,改善肝功能。聯(lián)合組患者在聯(lián)用兩種藥物治療下,有效抑制了肝纖維化進(jìn)程,改善了肝功能。

由于酒精的長期作用,導(dǎo)致肝臟組織反復(fù)發(fā)生炎癥反應(yīng),促進(jìn)假小葉的形成,導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝硬化,引起血管結(jié)構(gòu)異常[14]。酒精中毒的影響還不僅在肝臟,可能對全身各器官,如心臟、胃、腦和血管等造成損害。在存在病毒感染或脂肪肝的人群,飲酒的危害更大。本研究發(fā)現(xiàn)治療后,兩組患者PVD、SVD和脾厚度均降低,且聯(lián)合組患者明顯低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。當(dāng)患者出現(xiàn)肝硬化時,門靜脈受到再生結(jié)節(jié)的壓迫,引起肝內(nèi)循環(huán)受阻,肝功能受損,導(dǎo)致門靜脈高壓。門靜脈高壓可引起患者血液動力學(xué)改變,血流受阻,引起PVD、SVD增寬和脾臟的腫大[15]。硫普羅寧能夠刺激肝細(xì)胞的再生和增殖,促進(jìn)患者肝細(xì)胞的正常修復(fù),抑制假小葉的形成,從而控制患者門靜脈高壓癥狀,達(dá)到降低PVD、SVD和脾厚度的作用[16]。美他多辛通過加速酒精的代謝,從而保護(hù)肝細(xì)胞,抑制肝損傷,控制疾病進(jìn)展。美他多辛還是一種抗氧化劑,通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的作用,從而消除人體氧自由基,提高人體免疫能力,抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生,改善患者肝細(xì)胞的功能狀態(tài),改善門靜脈高壓,降低了其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險[17]。

乙醇可以刺激患者體內(nèi)脂肪合成酶活性的增加,導(dǎo)致脂肪合成增加,使肝內(nèi)甘油三酯(TG)的沉積,引起脂肪肝[18]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合組脂肪肝患者構(gòu)成比明顯低于對照組,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。肝內(nèi)脂肪的堆積可以造成肝細(xì)胞腫脹,引起血液回流受阻,門靜脈壓力增加,加重了血流動力學(xué)的惡性改變,導(dǎo)致病情愈加嚴(yán)重。門靜脈壓力的升高導(dǎo)致血流速度緩慢,引起肝內(nèi)脂肪的堆積,形成惡性循環(huán)[19]。硫普羅寧通過對乙醇、乙醛的加速排解,抑制肝臟脂肪合成酶的活性,從而抑制TG的大量積聚,改善患者脂肪肝[20]。美他多辛可以提高輔酶I的活性,促進(jìn)脂肪的氧化分解,減少脂肪的合成和堆積,改善脂肪肝的發(fā)生,且其通過穩(wěn)定肝內(nèi)谷胱甘肽的活性,防止了脂肪的過度氧化造成的肝細(xì)胞損傷[21]。

綜上所述,硫普羅寧聯(lián)合美他多辛治療ALD患者可以有效抑制患者肝纖維化,改善脂肪肝程度,有效改善肝臟血流動力學(xué),減少肝細(xì)胞損傷,改善了肝功能。