國(guó)際糖尿病足工作組《糖尿病足感染診斷與治療指南(2019版)》解讀

徐俊 許樟榮

1國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(天津醫(yī)科大學(xué))，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院&天津市內(nèi)分泌研究所，糖尿病足病科 300134; 2戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心，北京 100101

1 背景

國(guó)際糖尿病足工作組是一個(gè)專(zhuān)門(mén)致力于糖尿病足診斷、治療、護(hù)理、預(yù)防的全球性組織。每4年召開(kāi)1次會(huì)議，稱(chēng)為國(guó)際糖尿病足論壇(ISDF)。因?yàn)閲?guó)際糖尿病足工作組的發(fā)起人是荷蘭糖尿病足專(zhuān)家Karel Bakker教授，會(huì)議地點(diǎn)固定在荷蘭海牙。在2019年召開(kāi)的第8屆ISDF，2019年版的國(guó)際糖尿病足指南正式發(fā)布，在2015年指南的基礎(chǔ)上，2019年版將近年來(lái)最新的研究進(jìn)展融入其中。本次指南一共推出了6個(gè)專(zhuān)項(xiàng)指南和1個(gè)實(shí)踐指南，在原有5個(gè)指南：《糖尿病足潰瘍預(yù)防指南》、《糖尿病足潰瘍減壓指南》、《糖尿病足潰瘍周?chē)鷦?dòng)脈病變?cè)\斷、預(yù)后與管理指南》、《糖尿病足感染診斷與治療指南》、《糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合干預(yù)指南》的基礎(chǔ)上，增加了《糖尿足潰瘍分類(lèi)指南》，并將這6部分的指南要點(diǎn)擇出合并成一個(gè)適合基層操作的普及版的實(shí)踐指南。指南最后一部分即第8部分是介紹該指南制定的方法學(xué)。指南英文原文可以從國(guó)際糖尿病足工作組的官網(wǎng)(www.iwgdfguidelines.org/contact)獲得，中文版可見(jiàn)《感染、炎癥、修復(fù)》雜志2019年第20卷第3～4期。

筆者有幸參與了這次大會(huì)，并得到國(guó)際糖尿病足工作組的授權(quán)，組織國(guó)內(nèi)專(zhuān)家和筆者一起將該指南翻譯成中文[1]。筆者還翻譯和介紹過(guò)前幾個(gè)版本的國(guó)際糖尿病足工作組糖尿病足指南(2015版)[2-3]，也參與中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病足與周?chē)懿W(xué)組制定的《中國(guó)糖尿病足防治指南》[4]。結(jié)合今年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)頒布的《診斷與治療糖尿病足感染》[5]和最近由我國(guó)學(xué)者發(fā)布在《Burns Trauma》上的《糖尿病足多學(xué)科預(yù)防與管理指南》[6]，現(xiàn)對(duì)《糖尿病足感染診斷與治療指南(2019版)》進(jìn)行解讀。

2 解讀

本指南是按照患者-干預(yù)-比較-結(jié)局(PICO)原則，提出了8個(gè)臨床問(wèn)題，然后圍繞這些問(wèn)題推出27條推薦要點(diǎn)。同時(shí)在部分臨床問(wèn)題和推薦要點(diǎn)內(nèi)部進(jìn)一步分為2～3點(diǎn)，層層遞進(jìn)解決臨床問(wèn)題，所以這部感染指南對(duì)于臨床非常具有實(shí)踐指導(dǎo)意義。下面將依次展開(kāi)介紹。

第1個(gè)問(wèn)題：(a)糖尿病足感染(DFI)患者隨著感染嚴(yán)重程度的增加，會(huì)增加住院、感染難以控制或截肢的不良結(jié)局發(fā)生嗎？(b)哪些DFI患者需要住院？

眾所周知，嚴(yán)重的DFI必然會(huì)帶來(lái)不良的結(jié)局。這樣就引出了怎么判斷DFI。雖然DFI非常明確，是病原微生物入侵足部創(chuàng)面，導(dǎo)致組織壞死。但是在診斷DFI 時(shí)要依靠臨床表現(xiàn)，就是創(chuàng)面局部的表現(xiàn)和全身的炎性反應(yīng)，而不是絕對(duì)依靠足部細(xì)菌的培養(yǎng)。對(duì)于這個(gè)推薦要點(diǎn)，在初次判斷糖尿病足創(chuàng)面時(shí)一定要牢記在心。因?yàn)槠つw本身在沒(méi)有創(chuàng)面時(shí)，就存在大量細(xì)菌。一旦出現(xiàn)創(chuàng)面，這些細(xì)菌就有可能進(jìn)入其中，但如果沒(méi)有引起組織的壞死及紅、腫、熱、疼等局部炎性反應(yīng)和全身反應(yīng)，比如C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，那么即使培養(yǎng)出來(lái)的細(xì)菌也不是致病菌，而是定植菌。此時(shí)這個(gè)創(chuàng)面不能認(rèn)為是感染的創(chuàng)面。盡管糖尿病足患者存在周?chē)窠?jīng)病變和(或)周?chē)懿∽儯瑒?chuàng)面局部的炎性反應(yīng)可能不典型，有些不存在疼痛(神經(jīng)病變)，有些沒(méi)有皮溫升高(周?chē)懿∽?，但是只要存在感染，一定存在臨床表現(xiàn)，比如膿性分泌物，肉芽組織顏色發(fā)灰、易出血，血清炎性標(biāo)志物的升高和足部影像學(xué)的改變，這些臨床表現(xiàn)有助于確定DFI。僅僅確定DFI還不夠，還要進(jìn)行嚴(yán)重程度的分級(jí)。尤其在初次診斷，這就回答了哪些DFI患者需要住院治療的問(wèn)題。對(duì)于DFI嚴(yán)重程度的分級(jí)，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外普遍使用IDSA/國(guó)際糖尿病足工作組(IWGDF)的分級(jí)方法(表1)。對(duì)于糖尿病足潰瘍，分為4級(jí)，即無(wú)感染(1級(jí))、輕度感染(2級(jí))、中度感染(3級(jí))和重度感染(4級(jí))。需要強(qiáng)調(diào)的是，糖尿病足創(chuàng)面中有50%存在感染，也就是說(shuō)還有50%的糖尿病足創(chuàng)面沒(méi)有感染。沒(méi)有感染的創(chuàng)面就不需要抗感染治療。確定了感染以后，輕度與中度的區(qū)別主要在于感染的范圍和深度，在除外了一些其他因素(如痛風(fēng)等)后，如果有創(chuàng)面炎性表現(xiàn)，創(chuàng)面周?chē)t腫范圍在0.5～2 cm的皮膚感染就是輕度感染。一旦到達(dá)皮下組織如肌肉、筋膜、關(guān)節(jié)、骨骼、韌帶，創(chuàng)周紅腫范圍大于2 cm但沒(méi)有全身的炎性反應(yīng)就是中度感染。中度感染加上全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)就是重度感染。對(duì)于全身炎性反應(yīng)的定義，只要符合表1給出的4項(xiàng)中的2項(xiàng)及以上，即可定義為SIRS。同時(shí)，這次指南對(duì)表1進(jìn)行了2012年以來(lái)的第一次修訂，把糖尿病足骨髓炎(DFO)單獨(dú)提出來(lái)，就是說(shuō)中度和重度感染時(shí)可能合并有骨髓炎，也可能沒(méi)有，如果存在，則在其后標(biāo)注“O”。所有的重度感染都需要住院治療，因?yàn)橐呀?jīng)引起了膿毒血癥，甚至有可能導(dǎo)致感染性休克危及生命。中度感染其實(shí)包括了很多種情況，例如1例患者僅僅是足趾的一小節(jié)感染，但到達(dá)了骨質(zhì)，而周?chē)鸁o(wú)紅腫。另1例患者壞死范圍廣泛，從足趾尖一直壞死到了足底足心部位，大量膿液外流，肌肉、肌腱都受累。只要這些患者沒(méi)有SIRS的表現(xiàn)，都是屬于中度感染。前1例患者門(mén)診治療即可，后1例患者則一定要住院治療。所以強(qiáng)烈建議對(duì)于所有的DFI都進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，既有利于規(guī)范的治療，也是日后進(jìn)行臨床科研的基礎(chǔ)。至于DFO的標(biāo)注，也是因?yàn)槠渲委熡袆e于單純軟組織感染。

表1 糖尿病足感染分級(jí)系統(tǒng)

第2個(gè)問(wèn)題：如果DFI患者臨床癥狀不典型，通過(guò)哪些方法來(lái)幫助確診軟組織感染？

首先要想到的是血清炎性標(biāo)志物。在指南中推薦的有3個(gè)指標(biāo)，分別為CRP、紅細(xì)胞沉降率(ESR)和降鈣素原 (PCT)。這里沒(méi)有給出白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比。但是在感染嚴(yán)重度分級(jí)時(shí)，重度感染時(shí)其中有一條是白細(xì)胞總數(shù)≥12 000/mm3或≤4 000/mm3，或不成熟細(xì)胞≥10%。是否矛盾？其實(shí)不然。輕度感染和中度感染的患者白細(xì)胞是正常的。如果依靠白細(xì)胞來(lái)幫助判斷DFI就會(huì)造成很大程度的漏診。所以要看CRP、ESR和PCT。存在DFI時(shí)，均會(huì)升高。DFI如果再細(xì)分的話(huà)，包括軟組織感染和骨組織感染，即DFO。指南中提到了ESR≥70 mm/h時(shí)，多提示有DFO。但是筆者發(fā)現(xiàn)中國(guó)DFO患者其ESR并沒(méi)有那么高，一般切點(diǎn)會(huì)在43 mm/h[7]。指南沒(méi)有給出明確的CRP和PCT診斷骨髓炎的切點(diǎn)。同時(shí)指南也強(qiáng)調(diào)，單獨(dú)使用血清炎性標(biāo)志物不能區(qū)分軟組織感染和骨組織感染，一定要結(jié)合體征和影像學(xué)改變。同時(shí)指南第一次否定了電子足部皮溫測(cè)定和定量微生物的方法用于DFI的診斷。前者是由于DFI患者合并有缺血時(shí)，皮溫不會(huì)升高，而當(dāng)進(jìn)行了血運(yùn)重建以后，皮溫會(huì)升高，這些皮溫的改變不能真實(shí)反映足部感染的情況。不論使用16sRNA的方法還是基因測(cè)序的方法，還是創(chuàng)面微生物負(fù)擔(dān)的說(shuō)法，都不能很好的幫助臨床判斷致病微生物。因?yàn)榛驒z測(cè)細(xì)菌方法過(guò)于靈敏，但凡在創(chuàng)面出現(xiàn)的基因片段，無(wú)論活菌還是死菌，都會(huì)出現(xiàn)在臨床醫(yī)生的報(bào)告中，可達(dá)幾十種甚至幾百種細(xì)菌，而面對(duì)這些細(xì)菌，哪個(gè)為優(yōu)勢(shì)菌很難判斷，隨之抗生素敏感試驗(yàn)更是無(wú)從選擇。鑒于此，故不推薦用于臨床DFI診斷。

第3個(gè)問(wèn)題：怎么診斷DFO？

指南再次強(qiáng)調(diào)并非所有患者都需要通過(guò)骨組織病理學(xué)和(或)骨細(xì)菌培養(yǎng)來(lái)確診。只要有典型的臨床表現(xiàn)，比如“臘腸樣趾”、探針探及骨質(zhì)試驗(yàn)陽(yáng)性、血清炎性標(biāo)志物升高加上足部X線(xiàn)平片示骨質(zhì)破壞，就可以確診DFO。在這里需要解釋的是DFO都是由皮膚軟組織感染蔓延至骨質(zhì)，不存在血行播散所致。對(duì)于一個(gè)創(chuàng)面，在進(jìn)行探針探及骨組織試驗(yàn)時(shí)，一定要把表面的壞死及胼胝清除后再進(jìn)行，一旦看見(jiàn)骨或者碰到骨組織，則為陽(yáng)性。如果此時(shí)ESR≥70 mm/h,在我國(guó)建議≥43 mm/h時(shí)，兩者同時(shí)陽(yáng)性則可以早期發(fā)現(xiàn)DFO。足部X線(xiàn)出現(xiàn)骨質(zhì)改變時(shí)要比臨床晚14 d以上，合并有缺血時(shí)時(shí)間更長(zhǎng)。如果通過(guò)以上方法不能確定DFO，但也不能排除。指南推薦使用核磁共振幫助診斷，如果有禁忌證(比如帶有起搏器的患者)，可以做白細(xì)胞標(biāo)記的核素掃描。如果有條件，可以做18F氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET/CT。 其中首選核磁共振，不僅能夠確診DFO，同時(shí)對(duì)如何進(jìn)行手術(shù)治療提供詳細(xì)的解剖定位。那么何時(shí)需要做骨活檢進(jìn)行骨組織培養(yǎng)或病理？在需要明確DFO的致病菌并指導(dǎo)臨床抗生素的選擇的時(shí)候。其實(shí)骨組織活檢的方法可以是經(jīng)皮穿刺取材，也可以是術(shù)中取材。但骨組織活檢本身也會(huì)因?yàn)槿〔牟划?dāng)導(dǎo)致假陰性和污染導(dǎo)致假陽(yáng)性。這就需要臨床醫(yī)生具體分析。

第4個(gè)問(wèn)題和第5個(gè)問(wèn)題：怎么進(jìn)行有效的臨床標(biāo)本的采集？分子生物學(xué)方法是否更有效？

因?yàn)镈FI的元兇是致病微生物，盡管DFI的診斷不是必須依賴(lài)微生物培養(yǎng)結(jié)果，但這是抗生素治療前所必須的。這里推薦最好在創(chuàng)面沖洗干凈后，取組織送培養(yǎng)，最好是深部組織而不是表淺拭子蘸取。而且再次強(qiáng)調(diào)組織微生物培養(yǎng)是目前首選的確定致病微生物及進(jìn)行抗生素敏感試驗(yàn)的方法。這里特別提醒，軟組織培養(yǎng)結(jié)果不完全等于骨組織培養(yǎng)結(jié)果。

第6個(gè)問(wèn)題：如何治療？

分為軟組織感染與骨髓炎的治療。臨床路徑見(jiàn)圖1。共有10條推薦，首先認(rèn)為絕大多數(shù)抗生素治療DFI都是有效的。如何選擇抗生素？?jī)H僅依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果和抗生素敏感試驗(yàn)結(jié)果還不夠，還要考慮到藥物之間的相互作用、不良反應(yīng)、感染的嚴(yán)重程度，患者的經(jīng)濟(jì)情況及可利用的抗生素。重度感染必須靜脈抗生素起始，輕度感染必須口服抗生素。部分中度感染和重度感染患者靜脈治療有效以后，可以改為口服抗生素。在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前，還是推薦經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，詳細(xì)的選擇方案見(jiàn)表2。需要注意的是，指南沒(méi)有推薦升階治療或者降階治療，而是強(qiáng)調(diào)先定感染的嚴(yán)重程度。一旦確定以后，根據(jù)具體情況使用相對(duì)應(yīng)的抗生素或抗生素組合。隨之出現(xiàn)的問(wèn)題就是細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來(lái)以后，怎么分析經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用的合理性？推薦必須將臨床反應(yīng)和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)合起來(lái)分析。具體來(lái)說(shuō)就是如果藥敏試驗(yàn)抗生素為敏感，臨床效果好，則保持不變；如果藥敏試驗(yàn)為耐藥，但是臨床效果好，則仍保持不變；如果藥敏試驗(yàn)為敏感，但臨床效果不好，則更換其他敏感抗生素，并找原因，是否是清創(chuàng)不徹底或足部血液循環(huán)不好；如果藥敏試驗(yàn)為耐藥，臨床效果也不好，則更換抗生素。至于抗生素需要使用多長(zhǎng)的時(shí)間，本次指南給出了自1999年第1版指南發(fā)布以來(lái)的最詳細(xì)的推薦。如果是輕度感染，1～2周足夠。如果經(jīng)過(guò)1～2周治療，感染有改善，但是范圍和程度仍然很重，或者合并有嚴(yán)重的下肢動(dòng)脈病變時(shí)，抗生素就要用到3～4周。如果充分治療4周后仍然不好，就要進(jìn)行重新評(píng)估，療程可能會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)。需要強(qiáng)調(diào)的是，如果感染相對(duì)局限而缺血很?chē)?yán)重時(shí)，應(yīng)該先進(jìn)行血運(yùn)重建。需要注意的是，當(dāng)創(chuàng)面感染被有效地控制但未完全愈合，這樣的情況在DFI治療的后期是很常見(jiàn)的，應(yīng)該停用抗生素。指南指出，抗生素沒(méi)有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，一旦能夠確認(rèn)創(chuàng)面已經(jīng)不存在感染時(shí)(臨床表現(xiàn)消失，炎性指標(biāo)正常)，就可以停用抗生素。此時(shí)，不一定是創(chuàng)面培養(yǎng)結(jié)果為陰性。

表2 DFI的經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇d

第7個(gè)問(wèn)題：DFI是否僅僅是抗生素治療就可以？

回答是否定的?？股氐氖褂帽仨毥⒃谟行鍎?chuàng)的基礎(chǔ)上。而且可能是多次的清創(chuàng)，有時(shí)候還需要做截趾甚至截肢。有3種情況必須外科緊急處理：嚴(yán)重感染合并有廣泛壞疽、壞死，深部膿腫或腔室筋膜綜合征的中度感染，嚴(yán)重下肢缺血的DFI。除此以外，均為擇期進(jìn)行清創(chuàng)或手術(shù)。指南對(duì)于DFO的治療進(jìn)行了非常細(xì)致的推薦。前足非缺血的DFO，尤其是軟組織較好時(shí)，可以考慮單純使用抗生素治療而不截趾。對(duì)于DFO合并軟組織感染，則需要抗生素治療聯(lián)合外科治療。而抗生素使用的時(shí)間取決于外科手術(shù)的術(shù)式。原則上療程不超過(guò)6周。治療2～4周就要進(jìn)行臨床評(píng)估，必要時(shí)做骨組織活檢來(lái)指導(dǎo)治療。如果感染骨完全切除，同時(shí)沒(méi)有軟組織感染，那么抗生素治療則不會(huì)超過(guò)1周。如何判斷感染骨完全切除？除了經(jīng)小腿或大腿的經(jīng)無(wú)菌處理的大截肢以外，骨殘端的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果很有價(jià)值，如果培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性，提示殘存骨有感染，但殘存骨不等于壞死骨，不一定必須再次切除。經(jīng)過(guò)骨生物利用度高的抗生素治療以后，這些骨有希望恢復(fù)，但療程需要6周。對(duì)于DFO患者，靜脈抗生素治療好轉(zhuǎn)以后，完全可以轉(zhuǎn)換為口服抗生素，但是一定要考慮到抗生素的骨滲透性。

第8個(gè)問(wèn)題：哪些輔助治療可以抗感染？首先指南否定了高壓氧和局部氧療的抗感染作用，然后也不推薦使用粒細(xì)胞刺激因子抗感染。而對(duì)于碘制劑、銀離子敷料、蜂蜜、噬菌體和負(fù)壓治療都不做常規(guī)推薦。主要是因?yàn)檫@些輔助治療缺乏規(guī)范的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持，證據(jù)不足或者經(jīng)濟(jì)問(wèn)題不宜廣泛推薦。至于抗生素是否可以局部使用，指南明確規(guī)定輕度感染是不推薦的，因?yàn)檠C醫(yī)學(xué)證據(jù)沒(méi)有獲益，而中度和重度感染則缺乏相應(yīng)的證據(jù)。所以一般不推薦抗生素的局部使用。

3 小結(jié)

本次指南對(duì)于DFI的診斷及治療從臨床出發(fā)，逐步給予推薦，具有很強(qiáng)的可操作性。感染治療本身就需要內(nèi)科治療與外科治療有機(jī)的結(jié)合，抗生素必須在充分的清創(chuàng)和有通暢的下肢血運(yùn)的情況下才能發(fā)揮最佳的殺菌作用。同時(shí)請(qǐng)廣大從事糖尿病足治療的同仁注意，糖尿病足的治療需要多學(xué)科的合作，要對(duì)患者的全身情況、下肢情況及創(chuàng)面情況進(jìn)行評(píng)估后給予相應(yīng)的治療。我國(guó)的指南還補(bǔ)充了相應(yīng)的內(nèi)容，比如心臟、腎臟問(wèn)題的處理，同時(shí)也提到了心理問(wèn)題的干預(yù)及中醫(yī)中藥的治療。