他克莫司治療白癜風(fēng)一年的臨床療效觀察

徐永平 胡文婷 許愛娥浙江省義烏市皮膚病醫(yī)院皮膚科 3000；安徽醫(yī)科大學(xué)附屬杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科 30009

白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性疾病，有多種治療方法，但多有各種局限性［1-2］。國內(nèi)外均有研究肯定了外用他克莫司治療白癜風(fēng)的有效性與安全性［3-4］，但目前尚無關(guān)于長期用藥、起效時間、復(fù)色情況的大樣本報道。我們觀察156例外用他克莫司軟膏治療6個月的白癜風(fēng)患者，記錄復(fù)色情況及評價最佳療效時間，療程完成后繼續(xù)隨訪顯效患者，評價他克莫司軟膏長期治療白癜風(fēng)的療效和轉(zhuǎn)歸情況。

對象與方法

一、對象

2016年1月至2018年2月，在義烏市皮膚病醫(yī)院及杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科白癜風(fēng)門診首診并持續(xù)隨訪的白癜風(fēng)患者。根據(jù)白癜風(fēng)診療共識和病期評估及干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)［5-6］，納入應(yīng)用他克莫司軟膏治療、用藥時間超過6個月的患者。隨訪中收集患者的皮損特征、治療過程、療效評價等信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前3個月內(nèi)接受過口服中藥、系統(tǒng)或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、光療或其他治療的患者；治療期間因皮損快速進展，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者；有光敏感、放療、免疫抑制劑治療、皮膚腫瘤等的患者及妊娠、哺乳期婦女。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（20140060）。所有受試者（或監(jiān)護人）均簽署知情同意書。

二、治療方法

成人外用0.1%他克莫司軟膏，兒童外用0.03%他克莫司軟膏，每日2次，涂于白斑部位治療6個月。治療6個月后，采用隨機數(shù)字法將皮損色素面積恢復(fù)＞50%的白癜風(fēng)患者分為常規(guī)治療組（偶數(shù)）、間隔治療組（奇數(shù)）繼續(xù)治療6個月，常規(guī)治療組每日2次外用，間隔治療組每3日外用1次。

三、觀察指標(biāo)及療效判斷

治療前及治療后1～6個月，每月隨訪1次，記錄起效時間、皮損改善情況，判定療效。起效時間：肉眼觀察到復(fù)色，或皮膚鏡下觀察到肉眼不可見的2個以上的毛囊口周圍有色素點沉著或相互融合的色素斑即為起效，記錄起效時間。皮損改善情況：記錄患者的白癜風(fēng)面積及嚴(yán)重程度評分（vitiligo area severity index，VASI）［7］，VASI評分改善率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。療效判定：參考白癜風(fēng)療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8］，按皮損色素恢復(fù)百分比分5級：0級為無效，無色素再生或范圍擴大；1級為好轉(zhuǎn)，色素恢復(fù)1%～25%；2級為有效，色素恢復(fù)26%～50%；3級，色素恢復(fù)51% ～75%；4級，色素恢復(fù)76% ～100%；3、4級為顯效，總顯效率=（3級例數(shù)+4級例數(shù)）/總例數(shù) ×100%。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

納入白癜風(fēng)患者156例，男70例，女86例；年齡＞18歲114例，12～18歲26例，＜12歲16例。病程10 d至22年。非節(jié)段型125例，節(jié)段型31例。87例皮損面積≤1%體表面積，69例＞1%，皮損面積分布范圍（0.1%～10%）?；颊咂つw分型為Ⅲ、Ⅳ型（Fitzpatrick皮膚分型）。皮損僅位于頭部26例、軀干71例、四肢21例，多部位累及38例。

二、VISA評分及改善率變化

治療前、治療1～6個月的VASI值分別為2（0.6，5）、2（2，5）、1.6（0.575，4.5）、1.2（0.5，4.0）、0.4（1.15，3.5）、0.75（0.3，2.575）、0.6（0.2，2.2）。經(jīng)開平方根法對數(shù)據(jù)進行正態(tài)變換，Mauchly球性檢驗方法檢驗該組資料的協(xié)方差矩陣滿足H型條件，采取隨機區(qū)組設(shè)計的方差分析顯示，不同治療時間點的VASI值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.14，P ＜0.05），VASI值總體呈下降趨勢（圖1）。治療1～6個月時的VASI改善率呈上升趨勢，隨治療時間延長，改善率上升（r=0.65，P＜0.05）。見圖2。

三、療效評估

開始起效時間為（2.2±0.6）個月，經(jīng)過6個月的治療，13例療效達到1級，45例2級，61例3級，37例4級，顯效98例（62.8%），顯效時間（5.2±0.6）個月。治療效果見圖3。不同面積、病期的患者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），非節(jié)段型的顯效率高于節(jié)段型（P＜0.05）。見表1。

圖1 156例白癜風(fēng)患者采用他克莫司治療6個月白癜風(fēng)面積及嚴(yán)重程度評分（VASI）呈下降趨勢

圖2 156例白癜風(fēng)患者采用他克莫司治療6個月白癜風(fēng)面積及嚴(yán)重程度評分（VASI）改善率呈上升趨勢

四、顯效患者繼續(xù)用藥情況

98例顯效患者繼續(xù)治療6個月，常規(guī)用藥組24例患者中斷治療，其中13例（34.2%）皮疹復(fù)發(fā)改用其他治療，11例失訪；間隔治療組28例患者中斷治療，其中19例（47.5%）皮疹復(fù)發(fā)，9例失訪，兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.422，P=0.233）。46例最終完成隨訪，男22例，女24例，常規(guī)用藥組患者25例，間隔治療組21例。治療12個月后，常規(guī)用藥組和間隔治療組的VASI改善率分別為73.3%±18.2%、72.0%±16.2%，兩組患者VASI改善率變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.424，P＞0.05）。各時間點2組改善率基本一致（圖4）。

五、不良反應(yīng)監(jiān)測

圖3 他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)患者6個月皮損痊愈

表1 白癜風(fēng)患者顯效率與臨床相關(guān)因素

圖4 46例顯效患者繼續(xù)治療7～12個月白癜風(fēng)面積及嚴(yán)重程度評分（VASI）改善率變化趨勢 兩組各時間點改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義

2例患者用藥1個月后出現(xiàn)皮損局部可耐受的瘙癢，未停止治療。其他患者在治療期間未觀察到異常。

討 論

他克莫司可特異性抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，阻斷T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生［9］，其治療白癜風(fēng)的療效肯定，是中國、日本等國家白癜風(fēng)診療指南推薦的治療方案之一［5，10］。一般研究多觀察患者治療3～6個月的治療效果，我們觀察156例患者6個月的療效，發(fā)現(xiàn)外用他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)療效肯定，使用6個月顯效率達62.8%，與國內(nèi)研究基本一致［11-12］。本研究觀察到，他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)平均在2～3個月開始起效，第6個月時的平均VASI改善率為60.9%，62.8%的患者顯效，顯效患者的平均顯效時間為5.2個月。因此，我們認(rèn)為應(yīng)用他克莫司軟膏治療6個月，大部分患者可獲得較好療效。

本研究對98例顯效患者進行了6個月的后續(xù)觀察，總復(fù)發(fā)率為32.7%（32/98），常規(guī)治療和間隔治療組的復(fù)發(fā)率無明顯差異，提示部分患者僅用他克莫司乳膏治療有效，但單一方法治療對長期穩(wěn)定白癜風(fēng)皮疹作用有限，提示可考慮聯(lián)合治療。46例完成隨訪的患者中，長期治療皮損仍有改善，與前6個月相比，皮損改善緩慢，提示皮損進一步好轉(zhuǎn)至完全復(fù)色可能需要更長時間的臨床治療。對比常規(guī)治療與間隔治療患者的VASI改善率發(fā)現(xiàn)，2組間VASI改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示經(jīng)治療顯效的患者改用每3天1次的間隔用藥方法也能保持皮損穩(wěn)定，有助于患者節(jié)省用藥花費。

外用他克莫司最常見的不良反應(yīng)是皮膚局部反應(yīng)包括毛囊炎、紅腫和瘙癢。本研究中，2例患者在用藥1個月后出現(xiàn)皮損局部可耐受的瘙癢，未停止治療。其他患者在治療期間未觀察到異常。

白癜風(fēng)的臨床治療多為聯(lián)合治療，隨訪中發(fā)現(xiàn)，采用單一外用藥物進行長時間的臨床觀察相對困難。本研究對白癜風(fēng)患者進行了最長為1年的外用他克莫司臨床觀察，前6個月他克莫司治療白癜風(fēng)療效顯著，使用約2月時起效，6個月時可達到較好的皮損復(fù)色效果，非節(jié)段型療效好于節(jié)段型。長期外用他克莫司的患者，常規(guī)用藥和間隔用藥的患者均可維持較好療效，兩種療法的復(fù)發(fā)人數(shù)、復(fù)色程度無明顯差異。外用他克莫司治療白癜風(fēng)有效且安全的確切療程有待進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突