182例天皰瘡患者合并感染狀況的回顧分析

張曉 朱冠男 張少龍 王剛

第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院，西安 710032

天皰瘡是一種累及皮膚及黏膜的自身免疫性大皰病，根據(jù)臨床特點可分為尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型。天皰瘡患者的皮膚屏障被破壞，容易繼發(fā)各種感染，此外，系統(tǒng)應用糖皮質激素及免疫抑制劑治療也顯著增加了各系統(tǒng)感染及死亡風險［1-2］。我們分析2011年5月至2017年5月在第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院住院的天皰瘡患者合并感染的危險因素及耐藥性，為天皰瘡的綜合治療提供依據(jù)。

對象與方法

一、對象

收集第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院2011年5月至2017年5月住院的182例天皰瘡患者。納入標準［3］：①患者經臨床、病理、直接（及間接）免疫熒光和抗橋粒芯糖蛋白1、3抗體檢測確診；②臨床病歷資料完整。排除標準：①惡性腫瘤；②肝腎等臟器功能不全；③放棄治療或不配合治療。182例中女95例，男87例，發(fā)病年齡19～80歲（中位年齡49歲）。其中尋常型144例，落葉型9例，增殖型4例，紅斑型25例。根據(jù)日本學者提出的天皰瘡病情嚴重程度評分標準（JPDSS）［4］和入院時病情嚴重程度評分，將182例患者分為輕度組（27例）、中度組（90例）和重度組（65例）。所有患者的基線治療均為系統(tǒng)使用甲潑尼龍聯(lián)合局部應用糖皮質激素。參照文獻［5］，結合臨床、病原學及影像學等輔助檢查結果將患者分為感染組和無感染組。

二、病原菌及其耐藥性檢測

通過無菌操作采集皮損、中段尿液或痰液標本接種于血平板，置于35℃恒溫箱中培養(yǎng)24～48 h，取單克隆菌落用VITEK MS質譜儀（法國生物梅里埃公司）鑒定到種，使用VITEK Compact 2（法國生物梅里埃公司）和K-B紙片擴散法進行藥物敏感性（簡稱藥敏）試驗，操作參考文獻［6］。采用WHONET 5.6軟件統(tǒng)計耐藥率。

三、天皰瘡并發(fā)感染的影響因素分析

收集患者年齡、性別、原發(fā)病病情嚴重程度以及伴低蛋白血癥、高血壓病、糖尿病與天皰瘡并發(fā)感染情況做相關分析。同時分析住院期間糖皮質激素最大用量、住院天數(shù)及住院費用與天皰瘡并發(fā)感染的關系。

四、療效判斷標準

完全治愈：停用系統(tǒng)治療≥2個月，無新發(fā)皮疹，原有皮疹完全消退；臨床治愈：使用最小的治療量［甲潑尼龍劑量≤8 mg/d聯(lián)合或不聯(lián)合其他最小量的輔助藥物］維持治療≥2個月，無新發(fā)皮損且原有皮疹完全消退；好轉：2周內無新發(fā)皮損，同時80%的原有皮損已愈合，甲潑尼龍劑量＞8 mg/d；復發(fā)/加重：在疾病控制期，每月新發(fā)≥3個皮損，且1周內新發(fā)皮損不能愈合或原有皮損進一步擴大，復治患者糖皮質激素增加到維持量的2倍仍不能控制病情［7-8］。

五、統(tǒng)計學方法

結 果

一、天皰瘡患者首次住院時感染情況

1.并發(fā)感染及治療情況：182例患者首次住院時，82例（45.05%）出現(xiàn)感染，包括單系統(tǒng)感染76例和多系統(tǒng)感染6例。單系統(tǒng)感染中皮膚感染72例（其中細菌感染68例，細菌+單純皰疹病毒感染3例，單純皰疹病毒感染1例），泌尿系統(tǒng)感染3例，口腔黏膜感染1例。多系統(tǒng)感染中皮膚感染合并肺部感染2例，皮膚感染合并口腔黏膜念珠菌感染2例，皮膚感染合并肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染1例，皮膚感染合并肺部感染、敗血癥1例。82例中，72例為入院24 h內出現(xiàn)感染癥狀并得到診斷，10例（5例皮膚感染、2例肺部感染、1例敗血癥、1例泌尿系統(tǒng)感染、1例口腔黏膜感染）為24 h后出現(xiàn)感染癥狀并得到診斷。感染的治療情況見表1。

2.細菌感染的病原菌及耐藥性分析：182例患者中，97例行皮膚分泌物培養(yǎng)，其中23例皮損處細菌培養(yǎng)為陰性，77例皮損分泌物培養(yǎng)出細菌，共培養(yǎng)出107株病原菌，其中革蘭陽性菌78株，包括金黃色葡萄球菌60株（56.07%），表皮葡萄球菌9株（8.41%），化膿性鏈球菌6株（5.61%），糞腸球菌2株（1.87%），棒狀桿菌1株（0.93%）；革蘭陰性菌29株，包括銅綠假單胞菌6株（5.61%），大腸埃希菌5株（4.67%），肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌各4株（3.74%），嗜麥芽窄食單胞菌、產酸克雷伯菌各3株（2.80%），陰溝腸桿菌2株（1.87%），檸檬酸桿菌、鮑曼不動桿菌各1株（0.93%）。4例患者泌尿系統(tǒng)感染細菌培養(yǎng)顯示，2例為大腸埃希菌，1例為奇異變形桿菌，1例為檸檬酸桿菌。4例患者肺部感染，1例培養(yǎng)示黏質沙雷菌感染，其余3例患者根據(jù)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)和胸部CT、降鈣素原、白細胞介素6、紅細胞沉降率及超敏C反應蛋白檢測結果診斷肺部感染。

金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率最高，為96.67%（58/60），其次為紅霉素83.33%（50/60），對左氧氟沙星、頭孢唑琳、米諾環(huán)素的耐藥率分別為16.67%（10/60）、6.90%（4/58）、3.03%（1/33），未檢測到萬古霉素、利奈唑胺耐藥株。

3.天皰瘡并發(fā)感染的影響因素分析：Logistic回歸分析示，低蛋白血癥患者感染發(fā)生率（12/14）高于無低蛋白血癥者（70/168，41.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.043）。與輕度組天皰瘡患者感染發(fā)生率（14.81%）相比，中度組（37.78%）和重度組的發(fā)生率（67.69%）均明顯升高（P＜0.05）。82例合并感染的天皰瘡患者中尋常型63例，增殖型1例，落葉型7例，紅斑型11例，不同類型天皰瘡之間感染的并發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。性別以及是否合并高血壓病、糖尿病對天皰瘡患者感染發(fā)生率的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

182例初次住院患者中，感染組和非感染組年齡差異無統(tǒng)計學意義（P=0.826），但感染組糖皮質激素最大控制劑量、住院費用、住院天數(shù)顯著多于無感染組（均P＜0.001）。見表3。

二、感染情況對患者治療情況及預后的影響

出院后隨訪至2018年12月，隨訪時間1年6個月至7年6個月，失訪37例，完成隨訪145例。完成隨訪的患者中，完全治愈33例，臨床治愈67例，好轉23例，復發(fā)或加重10例，死亡12例，其中63例首次住院期間曾合并感染。完全治愈患者中住院期間合并感染15例（45.5%），臨床治愈患者中24例（35.8%）、好轉患者中11例（47.8%）、復發(fā)患者中5例（50.0%）、死亡患者中8例（66.7%）合并感染。采用單向有序的列聯(lián)表分析顯示，初次住院期間合并感染患者與不合并感染患者之間完全治愈、臨床治愈、好轉、復發(fā)或死亡者比例差異無統(tǒng)計學意義（H=2.200，P=0.532）。

12例死亡患者中3例在確診天皰瘡后分別于第4、7、8個月時因肺炎死亡，2例因天皰瘡加重伴皮膚感染分別于確診天皰瘡后4個月、1年死亡，1例因敗血癥在確診天皰瘡后2個月死亡，2例因惡性腫瘤（肺癌、肝癌各1例）分別于確診天皰瘡后1個月、6年死亡，其余4例分別因摔傷、急性腎炎、晨起時無明顯誘因及心血管疾病在確診天皰瘡后4個月、1年、2年和5年死亡。

表1 天皰瘡患者感染的構成及治療

三、多次住院患者感染分析

182例患者中，28例因病情復發(fā)多次住院，其中住院2次24例，3次2例，5次2例，每次住院均感染為9例，多次住院均無感染6例，7例為病情復發(fā)再次入院時合并感染。在第2至5次入院時合并感染患者中，5例出現(xiàn)嚴重的多系統(tǒng)感染，分別為肺結核+肺部金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌+皮膚金黃色葡萄球菌感染，泌尿系統(tǒng)大腸埃希菌+皮膚金黃色葡萄球菌+單純皰疹病毒感染，金黃色葡萄球菌引起的敗血癥+肺部鮑曼不動桿菌感染+泌尿系統(tǒng)大腸埃希菌+皮膚鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌感染，肺部銅綠假單胞菌+皮膚化膿性鏈球菌+腋窩白念珠菌+單純皰疹病毒感染，肺部鮑曼不動桿菌、洛菲不動桿菌+皮膚銅綠假單胞菌感染。

表2 182例天皰瘡患者感染與相關因素的Logistic回歸分析

討 論

天皰瘡與感染的關系復雜，皮損易破潰形成糜爛，皮膚屏障易被破壞，同時長期系統(tǒng)服用糖皮質激素、免疫抑制劑等使患者免疫力降低，也導致患者容易合并感染［9-10］。既往研究顯示［11］，多次住院的天皰瘡患者感染發(fā)生率較單次住院患者感染率明顯增高。本研究中多次住院的天皰瘡患者感染發(fā)生率也高于首次住院患者，與既往文獻報道一致。本研究中皮膚細菌感染的患者最常見，以金黃色葡萄球菌感染占比最高，對青霉素的耐藥率高達96.67%，明顯高于國外報道的耐藥率（60%）［11］。國內亦有研究者［12］報道，12例天皰瘡患者中分離出的金黃色葡萄球菌全部對青霉素耐藥。提示從國內天皰瘡患者中分離的金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率極高，因此在患者的藥敏試驗結果回報之前，不推薦青霉素作為首選系統(tǒng)用藥。本研究藥敏試驗結果顯示，金黃色葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧均敏感，對米諾環(huán)素、頭孢唑琳等耐藥率低，因此，在沒有得到分泌物培養(yǎng)和藥敏試驗結果之前，需要系統(tǒng)服用抗生素時，可給予耐藥率低的抗生素，避免抗生素濫用導致耐藥。

本研究中，與無感染組相比，感染組天皰瘡患者住院費用多，住院時間長，糖皮質激素最大控制劑量高。疾病的嚴重程度、低蛋白血癥是發(fā)生感染的危險因素，但本研究顯示，住院期間的感染與原發(fā)病是否完全治愈、臨床治愈、好轉、復發(fā)或死亡之間無統(tǒng)計學相關性，但隨訪的12例死亡患者中，8例住院時出現(xiàn)感染，其中6例患者死于感染，提示感染是導致天皰瘡患者死亡的原因之一，與Kridin等［1］的報道一致。1例死亡患者第2次入院時有咳嗽、咳痰，完善痰抗酸染色、培養(yǎng)等診斷為肺結核合并肺部金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌感染及皮膚金黃色葡萄球菌感染，提示對于長期服用糖皮質激素的患者，不應忽視結核病的可能性。

表3 天皰瘡患者感染與年齡、糖皮質激素最大控制劑量、住院費用及住院天數(shù)的相關性（±s）

表3 天皰瘡患者感染與年齡、糖皮質激素最大控制劑量、住院費用及住院天數(shù)的相關性（±s）

組別感染組無感染組U值P值例數(shù)82 100年齡（歲）49.88±13.67 49.39±13.61 4 177.50 0.826激素最大控制劑量（mg）102.18±71.06 72.19±39.41 5 366.00＜0.001住院費用（萬元）1.30±1.07 0.61±0.49 6 664.00＜0.001住院時間（d）16.33±9.22 9.91±4.77 6 125.50＜0.001

天皰瘡治療的主要目的是促使皮損和黏膜盡快愈合，防止新出水皰及糜爛面，減少長期服用糖皮質激素及免疫抑制劑治療的不良反應，提高患者的生活質量［8］。本研究中，因病情反復多次住院的天皰瘡患者感染發(fā)生率明顯升高，因此減少疾病復發(fā)是解決感染問題的主要辦法之一。在治療過程中應加強對患者及家屬的健康教育，囑規(guī)律減藥，長期隨訪，提高預防感染等不良反應的意識。

綜上，重癥感染是導致天皰瘡患者死亡的原因之一。病情重、低蛋白血癥、住院期間糖皮質激素最大控制劑量高是發(fā)生感染的危險因素。雖然首次住院期間的感染與天皰瘡患者預后（治愈或復發(fā)、死亡等）之間無顯著相關性，但隨訪的12例死亡患者中5例與感染相關，因此在天皰瘡治療過程中應高度警惕感染的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突