西拉普利聯(lián)合拉西地平對(duì)高血壓患者血管活性物質(zhì)和頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響

楊冬梅，張璐，張念彩

高血壓有較高的發(fā)病率和病死率，其治療目標(biāo)在于控制血壓，盡可能減少患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[1]。西拉普利作為一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），可降低血壓，降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)部分患者療效有限。拉西地平屬鈣通道阻滯劑，在高血壓治療中應(yīng)用廣泛，降壓效果確切[2]。二者聯(lián)合有協(xié)同降壓作用，但相關(guān)起效機(jī)制尚無系統(tǒng)研究。近年來研究發(fā)現(xiàn)[3]，血管活性物質(zhì)異常表達(dá)可增強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)分泌的應(yīng)激反應(yīng)，參與高血壓發(fā)生發(fā)展。有研究報(bào)道[4]，高血壓可導(dǎo)致動(dòng)脈壁持續(xù)性的病理改變，增加血管內(nèi)膜及中層厚度（IMT），引起頸動(dòng)脈粥樣硬化。本研究主要分析西那普利聯(lián)合拉西地平治療高血壓的療效及對(duì)血管活性物質(zhì)和頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響，為高血壓臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇青島市市立醫(yī)院于2018年1月～2018年12月收治的110例高血壓患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：經(jīng)非同日3次測(cè)量，收縮壓（SBP）≥140 mmHg及/或舒張壓（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或斑塊；單藥治療未經(jīng)達(dá)標(biāo)的輕、中度高血壓；入組前停用降壓藥物2周以上；患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；近3月內(nèi)發(fā)生急性心腦血管事件；嚴(yán)重肝腎功能不全；惡性腫瘤；自身免疫性疾病或內(nèi)分泌疾病；本研究藥物使用禁忌癥等。患者入院后隨機(jī)分為對(duì)照組（53例）和觀察組（57例），對(duì)照組中男性33例，女性20例；年齡40～76歲，平均年齡（61.36±6.29）歲；病程（8.28±1.35）年；血糖（5.76±0.57）mmo/L；三酰甘油（1.68±0.24）mmol/L；總膽固醇（4.91±0.52）mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇（2.76±0.38）mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇（1.75±0.24）mmol/L。觀察組中男性35例，女性22例；年齡41～77歲，平均年齡（59.32±6.34）歲；病程（8.70±1.63）年；血糖（5.66±0.65）mmo/L；三酰甘油（1.60±0.31）mmol/L；總膽固醇（4.77±0.50）mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇（2.78±0.29）mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇（1.77±0.29）mmol/L。兩組患者在性別、年齡、病程、血糖和血脂等一般資料比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究受試者均簽署知情同意書，且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)許可。

1.2 方法對(duì)照組采用西那普利治療，早餐后口服西那普利2.5 mg（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：2.5 mg/片，批號(hào)：20170611），1周內(nèi)逐漸增加至5 mg/次，1/d，持續(xù)3月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合拉西地平治療，早晨服用拉西地平4 mg（廠家：湘潭嘉葉源生物科技有限公司，規(guī)格：4 mg/片，批號(hào)：20170614），1/d，持續(xù)3個(gè)月。兩組治療期間均進(jìn)行相應(yīng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效顯效：DBP降低≥10 mmHg，且達(dá)到正常范圍；DBP雖未達(dá)到正常范圍，但已降低≥20 mmHg；SBP較治療前降低≥30 mmHg，達(dá)到正常范圍，具備以上一項(xiàng)；有效：DBP下降＜10 mmHg，達(dá)到正常范圍DBP較治療前降低10～19 mmHg，未達(dá)到正常范圍；SBP較治療前降低≥30 mmHg，具備以上一項(xiàng)；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。顯效率及有效率之和為總有效率[5]。

1.3.2 指標(biāo)測(cè)定①血壓測(cè)定：于治療前及治療2周時(shí)行血壓測(cè)定，待患者安靜15 min后，由專人采用7133型標(biāo)準(zhǔn)電子血壓計(jì)（日本歐姆龍公司）檢測(cè)其右測(cè)上臂坐位血壓值，袖帶卷扎的松緊以剛好插入一指為佳，連測(cè)3次（中間間隔1 min），取均值。②血管活性物質(zhì)：于治療前及治療結(jié)束時(shí)采集患者空腹外周靜脈血，將外周血置于含有EDTA30 ml和400 IU抑肽酶的試管，3000 r/min離心5 min，取上清血漿0.5 ml，采用放射免疫法檢測(cè)血漿內(nèi)皮素（ET），將外周血置于普通抗凝管，3000 r/min離心5 min，各取上清血漿0.5 ml，分別采用放射免疫法及硝酸還原法檢測(cè)血漿的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和一氧化氮（NO），采用725 s可見分光光度計(jì)（南京創(chuàng)睿儀器儀表有限公司）分別在450 nm、450 nm和550 nm處測(cè)定吸光值，參考標(biāo)準(zhǔn)曲線換算待測(cè)血漿中的ET、AngⅡ和NO，ET（序號(hào)：H093）、AngⅡ（序號(hào)：H185）和NO（序號(hào)：A012-1-2）試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供。③頸動(dòng)脈粥樣硬化：于治療前及治療后6個(gè)月時(shí)Affiniti 50型彩色多普勒超聲儀（荷蘭飛利浦醫(yī)療器材集團(tuán)）進(jìn)行測(cè)定，探頭頻率設(shè)定為7.5 MHz，指導(dǎo)患者為仰臥位，充分顯露頸部，分別測(cè)定兩側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端、頸內(nèi)動(dòng)脈起始部、頸動(dòng)脈分叉部，分別測(cè)定3次，取其平均值為最終頸動(dòng)脈內(nèi)膜IMT，測(cè)定斑塊面積。④記錄不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)處理選用SPSS 18.0軟件包，計(jì)量資料用（±s）表示，選用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，用χ2檢驗(yàn)比較，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組治療前后血壓變化情況比較治療前，兩組DBP和SBP比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組DBP和SBP均較治療前降低（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組治療前后血管活性物質(zhì)水平比較治療前，兩組ET、NO和AngⅡ比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ET和AngⅡ水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組NO均較治療前上升（P＜0.05），觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組治療前后IMT、斑塊厚度、斑塊長(zhǎng)度比較治療前，兩組IMT和斑塊面積比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IMT和斑塊面積均較治療前下降（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組頭痛、水腫和眩暈各1例，觀察組頭痛2例，水腫和眩暈各1例，兩組總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.085，P=0.770）。

表2 兩組治療前后血壓變化情況比較（±s）

表2 兩組治療前后血壓變化情況比較（±s）

注：DBP：收縮壓；SBP：舒張壓

組別 例數(shù) DBP（mmHg） SBP（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53 96.25±4.56 90.60±4.14 159.28±9.69 139.64±6.07觀察組 57 97.75±4.43 84.16±5.84 158.63±9.47 127.82±5.96 t值 - 3.061 43.915 0.127 106.116 P值 - 0.083 0.000 0.723 0.000

3 討論

高血壓是臨床重大的公共衛(wèi)生問題，藥物治療是其主要手段，但目前藥物選擇尚未達(dá)成一致。ACEI是高血壓的推薦用藥，通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，抑制腎素血管緊張素Ⅱ的分泌，降低血壓。臨床報(bào)道[6]，ACEI類藥物能保護(hù)高血壓患者的靶器官，預(yù)防心血管終點(diǎn)事件。西拉普利為其主要藥物之一，其降壓作用確切，提高心肌及血管的順應(yīng)性。研究發(fā)現(xiàn)[7]，西拉普利對(duì)大部分輕、中度高血壓患者有確切降壓效果，但部分患者單一用藥的療效較弱。張敏娟等[8]研究表明，西拉普利與二氫吡啶類鈣通道阻滯劑藥物合用可增強(qiáng)降血壓作用。

鈣通道阻滯劑是治療高血壓的另一主要藥物，拉西地平為其常用藥物，可選擇性抑制鈣離子（Ca2+）跨膜進(jìn)入心肌細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，舒張血管平滑肌，降低血壓[9]。相關(guān)研究報(bào)道[10]，拉西地平可改善受損肥厚左室的舒張功能，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。本研究結(jié)果顯示，西拉普利聯(lián)合拉西地平組總有效率略高于西拉普利組，且兩者治療后血壓均得到有效控制，與單用西那普利比，西拉普利聯(lián)合拉西地平血壓控制較好，表明兩種藥物在血壓控制上的效果確切，和國(guó)外報(bào)道結(jié)果相似[11]。

國(guó)外研究顯示[12]，機(jī)體細(xì)胞可分泌大量血管活性物質(zhì)參與血管的收縮及重塑，導(dǎo)致高血壓發(fā)病。血壓上升時(shí)可導(dǎo)致管壁受壓，促進(jìn)ET大量分泌，引起動(dòng)脈痙攣和血栓形成[13]。NO能夠降低全身平均動(dòng)脈壓，其釋放減少是高血壓發(fā)生的重要機(jī)制之一。ET和NO在機(jī)體可相互制約和拮抗，其釋放失衡可增強(qiáng)血管張力，引起血壓上升。AngⅡ?yàn)閮?nèi)源性ET表達(dá)及釋放的激動(dòng)劑，可促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放ET，加重高血壓進(jìn)展[14]。本研究結(jié)果顯示，與單用西那普利比，西拉普利聯(lián)合拉西地平治療后，患者ET、AngⅡ及NO水平變化幅度較大，提示兩種藥物聯(lián)合有助于調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)表達(dá)，協(xié)調(diào)并維持血管張力，對(duì)血管起到良好的保護(hù)作用，可能是其具有較好降壓療效的重要機(jī)制之一。

相關(guān)研究報(bào)道[15]，高血壓和頸動(dòng)脈粥樣硬化有良好關(guān)系，長(zhǎng)期血壓上升引起血管內(nèi)膜及血管內(nèi)皮功能損傷，促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。另外頸動(dòng)脈粥樣硬化的血管比硬度增加、血管舒張功能減弱，引起血壓上升，二者互為因果關(guān)系，產(chǎn)生惡性循環(huán)[16]。近年來IMT已成為超聲測(cè)定頸動(dòng)脈粥樣硬化的最常用指標(biāo)之一，聯(lián)合斑塊面積可直觀反映頸動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，西拉普利聯(lián)合拉西地平治療后IMT及斑塊面積相對(duì)較低，表明二者聯(lián)合能夠消除斑塊內(nèi)脂質(zhì)，減少斑塊表層張力，可能與兩種藥物聯(lián)合有效調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，抑制相關(guān)物質(zhì)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用有關(guān)。不良反應(yīng)分析顯示，兩種藥物的安全性較高，患者耐受性好，僅個(gè)別患者發(fā)生輕微不適，大多均可耐受，停藥或?qū)ΠY治療均可緩解。

表3 兩組治療前后血管活性物質(zhì)水平比較（±s）

注：ET：內(nèi)皮素；NO：一氧化氮；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ

組別 例數(shù) ET（ng/L） NO（μmol/L） AngⅡ（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53 94.30±11.67 57.06±9.44 42.66±5.36 58.19±7.83 123.49±12.27 98.80±12.50觀察組 57 97.05±9.00 47.33±6.63 43.78±4.64 71.20±8.99 118.52±15.57 88.63±9.12 t值 1.931 39.575 1.378 65.081 3.423 23.999 P值 0.168 0.000 0.243 0.000 0.067 0.000

綜上所述，西拉普利聯(lián)合拉西地平能夠有效控制高血壓患者血壓，調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)表達(dá)，延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

表4 兩組治療前后IMT、斑塊厚度、斑塊長(zhǎng)度比較（±s）

表4 兩組治療前后IMT、斑塊厚度、斑塊長(zhǎng)度比較（±s）

注：IMT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

組別 例數(shù) IMT（mm） 斑塊面積（mm2）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53 1.31±0.17 0.91±0.19 27.33±3.55 19.70±2.47觀察組 57 1.30±0.14 0.71±0.09 26.99±3.66 16.23±2.09 t值 0.114 50.902 0.244 63.564 P值 0.736 0.000 0.622 0.000