非瓣膜性心房顫動(dòng)應(yīng)用新型口服抗凝藥依從性分析

高貝貝，李承宗，李菲，韋慧，陳文蘇，徐長(zhǎng)江，張超群，王志榮

心房顫動(dòng)（房顫）是我國(guó)目前最常見(jiàn)的有臨床意義的心律失常。2004年，周自強(qiáng)等進(jìn)行中國(guó)房顫現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究顯示我國(guó)房顫的患病率達(dá)0.77%[1]。預(yù)計(jì)至2050年，我國(guó)將擁有近900萬(wàn)的房顫患者[2]。左房血栓脫落導(dǎo)致的栓塞是房顫最重要的危害，研究顯示，非瓣膜病房顫患者罹患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)約是非房顫患者的5倍[3]， 死亡率增加1倍[4]?？鼓委熆娠@著降低房顫患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，是目前房顫治療的基石。華法林是目前最常用的抗凝藥物，2013年中國(guó)心房顫動(dòng)注冊(cè)研究[5]顯示我國(guó)非瓣膜性房顫患者的華法林服用率在30.3%。同華法林相比，以直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和抗凝血因子X(jué)沙班類藥物為代表的新型口服抗凝藥（New oral anticoagulants，NOACs）具有固定劑量給藥、不需進(jìn)行監(jiān)測(cè)、受食物藥物等因素影響小、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)，目前應(yīng)用逐漸廣泛，相關(guān)指南推薦對(duì)非瓣膜病房顫抗凝治療優(yōu)選新型口服抗凝藥，但目前未見(jiàn)關(guān)于我國(guó)新型口服抗凝藥應(yīng)用依從性的大樣本研究報(bào)道。我們隨訪觀察了2018年全年在我院心內(nèi)科住院并接受抗凝藥物治療的非瓣膜病患者，觀察其應(yīng)用新型口服抗凝藥物的依從性情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)入選2018年1月1日～2018年12月31日于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院并行保守抗凝治療的非瓣膜性房顫患者272例。其中男性153例，女性119例，年齡39～91（69.19±10.54）歲。瓣膜病房顫定義為中重度二尖瓣狹窄和接受人工瓣膜置換術(shù)房顫患者[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：至少提供1張明確診斷房顫的心電圖；有規(guī)范完整的臨床資料，如房顫病史、用藥記錄等；住院期間采用抗凝治療并完成院外隨訪調(diào)查。同時(shí)滿足以上3項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整，缺失房顫心電圖；非瓣膜性房顫；合并甲亢；隨訪過(guò)程中出現(xiàn)死亡及失訪情況。根據(jù)患者住院期間選用抗凝藥種類分為兩組：華法林組96例；NOACs組176例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法華法林組患者均口服華法林進(jìn)行抗凝，華法林劑量依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）進(jìn)行調(diào)整，維持INR 2～3；NOACs組患者可選用達(dá)比加群酯或者利伐沙班進(jìn)行抗凝，其中達(dá)比加群酯36例（110 mg，2/d）；利伐沙班140例（15/20 mg，1/d）。

1.2.2 隨訪情況2019年3月對(duì)所有采用抗凝策略的非手術(shù)房顫患者進(jìn)行電話隨訪，了解患者對(duì)房顫疾病的認(rèn)識(shí)及治療認(rèn)知情況、抗凝用藥持續(xù)時(shí)間及停用抗凝藥原因并做詳細(xì)記錄?；颊呷粼陔S訪期間更換原抗凝藥物，即被認(rèn)為停用原抗凝藥。

1.2.3 出血情況隨訪期間主要關(guān)注的不良事件為出血事件。出血事件根據(jù)出血程度分為輕度出血（鼻衄、皮膚小瘀斑、輕微外傷后出血）、中度出血（肉眼血尿、 自發(fā)大片瘀斑、 無(wú)血流動(dòng)力學(xué)障礙而需要輸血治療）和嚴(yán)重出血（指具有生命危險(xiǎn)的出血， 包括關(guān)鍵部位出血， 如顱內(nèi)出血和腹膜后出血， 及導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的出血）。應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，HAS-BLED評(píng)分≥3分者系高出血風(fēng)險(xiǎn)者?；颊咭虬l(fā)生出血事件或因出血風(fēng)險(xiǎn)高聽(tīng)從臨床醫(yī)師建議而停用抗凝藥的均被認(rèn)為是出血因素導(dǎo)致停藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；若樣本正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制累積抗凝率曲線，COX回歸法分析停用抗凝藥的影響因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 房顫患者基本資料及流行病學(xué)特征入選房顫患者一般情況、合并疾病、治療情況、房顫認(rèn)知情況如表1所示。房顫患者以老年人為主，兩組患者年齡具有顯著差異（P＜0.001）。兩組患者均為男性患者居多，性別分布、合并疾病、心功能分級(jí)以及CHA2DS2-VASc評(píng)分均無(wú)顯著差異。NOACs組首次給藥率顯著低于華法林組，但停藥率顯著高于華法林組。

表1 華法林組和NOACs組患者的特征

2.2 兩組患者院外抗凝依從性隨訪情況平均隨訪（8.80±3.51）月，兩組患者院外抗凝累積情況如圖1?？鼓鄯e率隨著抗凝用藥時(shí)間延長(zhǎng)而降低，兩組抗凝依從性情況具有顯著差異（P＜0.001）。華法林組及NOACs組分別有76.04%，63.07%的患者抗凝時(shí)間＞3月；54.17%，23.86%患者抗凝時(shí)間＞6月；35.42%，10.80%患者抗凝時(shí)間＞9月；14.58%，2.84%患者抗凝時(shí)間＞12月。

圖1 抗凝用藥時(shí)間-抗凝累積率

2.3 停藥原因調(diào)查兩組患者院外停用抗凝藥原因之間具有顯著差異，如表2所示，新型口服抗凝藥停藥率高于華法林組（57.39%vs. 22.92%，P＜0.001）。兩組停藥原因結(jié)果示在經(jīng)濟(jì)因素、購(gòu)買因素、缺乏認(rèn)識(shí)方面無(wú)顯著差異；出血因素方面兩組具有顯著差異。華法林組患者主要因?yàn)槌鲅蛩丶叭狈膊≌J(rèn)識(shí)停藥；NOACs組患者最主要因缺乏疾病認(rèn)識(shí)停藥，因此對(duì)房顫疾病本身及其危害缺乏認(rèn)識(shí)是兩組患者停藥的共同主要原因。

表2 停用抗凝藥原因調(diào)查表

2.4 停藥影響因素分析將年齡、性別、治療認(rèn)知、經(jīng)濟(jì)因素、購(gòu)買因素、出血因素、缺乏認(rèn)識(shí)、抗血小板用藥史、卒中病史、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分等因素作為協(xié)變量，對(duì)所有患者進(jìn)行COX回歸分析。結(jié)果顯示：治療認(rèn)知、經(jīng)濟(jì)因素、購(gòu)買因素、出血因素、對(duì)房顫缺乏認(rèn)識(shí)均對(duì)房顫患者停藥具有顯著影響（P＜0.05）（表3）；僅對(duì)NOACs組患者進(jìn)行COX回歸分析顯示：經(jīng)濟(jì)因素（P＜0.001）、購(gòu)買因素（P=0.001）、出血因素（P＜0.001）、對(duì)房顫缺乏認(rèn)識(shí)（P＜0.001）仍是獨(dú)立影響因素（表4）。

表3 272例患者停用抗凝藥的影響因素的COX回歸分析

表4 NOACs組患者停用抗凝藥的影響因素的COX回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)雖然目前房顫患者人口眾多，但采取合理有效抗凝治療的患者少之又少。房顫抗凝率低，多種因素影響房顫患者堅(jiān)持抗凝，尤其是新型口服抗凝藥依從性差，抗凝現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。

眾所周知，房顫是目前臨床上最常見(jiàn)的有意義的心律失常，約占心律失常住院患者的1/3。年齡是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增加，房顫的發(fā)生率隨之升高。Framingham研究認(rèn)為，40歲以上人群終生罹患房顫的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)25%[7]。隨著我國(guó)人口老齡化加劇、慢性疾病的醫(yī)療保健水平的提高，冠心病、高血壓、心衰、糖尿病等慢性病的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，且患者壽命延長(zhǎng)使得老年房顫患者的發(fā)病率日益增加。本研究中華法林組年齡＞65歲的患者占59%，NOACs組占72.7%，兩組患者均以老年人為主，平均年齡（69.19±10.54）歲，提示老年人群中房顫疾病高發(fā)的趨勢(shì)。目前房顫病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，常合并上述多種慢性疾病，有研究顯示房顫最常見(jiàn)合并疾病為高血壓[8]，本研究中華法林組與NOACs組房顫患者平均有48.91%的患者合并高血壓。高血壓是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可通過(guò)多種途徑誘發(fā)房顫[9]，積極有效的控制血壓能顯著減少房顫發(fā)生。對(duì)于尚未合并房顫的慢性疾病的老年患者，應(yīng)積極控制危險(xiǎn)因素，減少房顫發(fā)生。

腦卒中是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥，NVAF患者每年發(fā)生栓塞事件占所有腦栓塞事件的20%[10,11]，房顫相關(guān)卒中的預(yù)后較其他卒中預(yù)后更差，具有更高的致殘率及死亡率[11]。因此，抗凝治療是房顫綜合管理中的基石，也是目前唯一有證據(jù)明確證實(shí)可以減少卒中發(fā)生率并且減少死亡率的措施[12,13]。2013年研究顯示我國(guó)抗凝治療率僅30.3%[5]，指南建議CHA2DS2-VASc評(píng)分≥1分的患者可選擇抗凝治療[6]，本研究在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中發(fā)現(xiàn)802例CHA2DS2-VASc評(píng)分≥1分非瓣膜性房顫患者中有425例患者選擇抗凝治療，抗凝治療率52.99%，雖高于2013年數(shù)據(jù)，但考慮入選人群為心內(nèi)科住院患者，治療率仍不令人滿意，應(yīng)采取有效措施進(jìn)一步提高抗凝治療率。

多項(xiàng)研究顯示，同華法林相比，新型口服抗凝藥能有效降低卒中尤其是缺血性卒中發(fā)生率，同時(shí)減少或不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。2012ESC指南[17]、2016ESC指南[6]均指出，對(duì)于需要抗凝的NVAF患者，建議優(yōu)先選擇NOACs。針對(duì)亞洲人群的薈萃分析也顯示，與華法林相比，NOACs安全性更高，能顯著降低出血事件發(fā)生率[12,18]。本研究中老年患者居多，且隨著NOACs應(yīng)用愈來(lái)愈廣泛，越來(lái)越多的患者尤其是老年患者多采用NOACs進(jìn)行抗凝治療，住院患者應(yīng)用NOACs治療率76%，3倍高于華法林24%。NOACs組高齡患者多，首次給藥率明顯高于華法林組，提示心內(nèi)科醫(yī)師能夠根據(jù)相關(guān)研究進(jìn)展及患者臨床特點(diǎn)合理選擇適宜藥物指導(dǎo)患者進(jìn)行抗凝治療。同華法林相比，NOACs不需進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)凝血功能，理論上依從性應(yīng)優(yōu)于華法林，且有研究顯示NOACs組抗凝依從性高于華法林組[19]，但本隨訪研究顯示NOACs組停藥率反而高于華法林組，一方面可能同NOACs組非首次用藥率明顯低于華法林組有關(guān)，因?yàn)閷?duì)于入院前已經(jīng)接受抗凝治療的患者，其抗凝依從性要高于初次進(jìn)行抗凝治療的患者。另一方面，新型口服抗凝藥物治療費(fèi)用明顯高于華法林，一般認(rèn)為治療費(fèi)用是影響患者依從性的主要因素，但本研究顯示NOACs組患者停藥的主要因素同華法林組一致，均為患者對(duì)房顫疾病及其危害認(rèn)識(shí)不足，COX分析也提示缺乏疾病認(rèn)知顯著影響患者服藥依從性，提示加強(qiáng)對(duì)房顫患者宣教、提高其對(duì)房顫抗凝必要性的認(rèn)識(shí)是提高房顫抗凝治療依從性的最重要手段。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示兩組在出血因素導(dǎo)致停藥方面具有顯著差異（P=0.017），NOACs組明顯低于華法林組，進(jìn)一步證實(shí)了NOACs同華法林相比在降低出血事件風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢(shì)。雖然NOACs臨床優(yōu)勢(shì)較多，但多因素COX回歸分析顯示價(jià)格昂貴、購(gòu)買不便等因素始終顯著影響患者服藥依從性，使其停藥率顯著高于華法林，能夠堅(jiān)持服用NOACs＞6個(gè)月的患者已不足1/3（23.86%）。

本研究的不足之處在于，數(shù)據(jù)均來(lái)源于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，屬于單中心數(shù)據(jù)，未展開(kāi)多區(qū)域、多中心研究，因此研究結(jié)論具有一定的局限性。綜上所述，目前房顫患者住院期間抗凝比例仍處于低水平，院外抗凝依從性差，房顫患者缺乏對(duì)疾病本身及其危害的認(rèn)識(shí)為其停用抗凝藥的主要原因。未來(lái)仍需加強(qiáng)房顫抗凝重要性宣教，增長(zhǎng)房顫患者的疾病認(rèn)知以及治療認(rèn)知，提高我國(guó)房顫抗凝率。