血清suPAR水平與慢性心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系研究

戴增歡，鄭偉珍，阮發(fā)暉，吳軻

慢性心力衰竭（CHF）是臨床常見的心血管疾病，患者心臟收縮功能和（或）舒張功能下降，靜脈回心血量難以充分排出，使得患者出現(xiàn)心臟循環(huán)障礙，進(jìn)而出現(xiàn)運動耐力下降、呼吸困難等癥狀。CHF患者病情危重，預(yù)后較差，患者4年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)，且病情嚴(yán)重者1年病死率可達(dá)到50%[1]。已有研究證明，炎癥反應(yīng)可通過抑制左心室收縮功能、促進(jìn)心室重塑等多個方面參與CHF的發(fā)展[2]?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體（suPAR）屬尿激酶纖溶酶原激活物系統(tǒng)，是一種新型的炎癥標(biāo)志物[3]。目前，已有研究表明，suPAR在冠心病[4]、高血壓[5]等多種心血管疾病患者的血漿或血清中異常表達(dá)，但卻鮮有suPAR與CHF相關(guān)的研究。本研究旨在探討血清suPAR在CHF患者中的表達(dá)情況，并分析血清suPAR對CHF患者早期診斷及預(yù)后的評估價值，現(xiàn)將結(jié)果整理如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2016年1月至2017年12月期間于解放軍聯(lián)勤保障部隊第九0九醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的120例CHF患者作為CHF組（n=120）。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]。其中，男性68例，女性52例，年齡（63.28±7.21）歲，體質(zhì)指數(shù)（22.15±2.18）kg/m2。紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級：Ⅱ級32例，Ⅲ級48例，Ⅳ級40例。另選取同期來院體檢的健康體檢者120例作為對照組（n=120）。對照組人員均無心腦血管疾病史，且未患炎癥性疾病。其中，男性61例，女性59例，年齡（62.87±8.62）歲，體質(zhì)指數(shù)（22.28±2.31）kg/m2。所有患者均知情同意且本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批準(zhǔn)核。

1.2 病例的納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①CHF組120例患者均經(jīng)臨床確診患有CHF，且NYHA分級在Ⅱ-Ⅲ級之間；②年齡≤80歲；③臨床資料完整；④已知曉本次研究的內(nèi)容，并在知情同意書上簽署自己的姓名。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有惡性腫瘤、急慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)等疾病者；②合并有肝、腎、肺、腦等重要臟器功能障礙者；③有先天性心臟病史；④CHF急性期后病情穩(wěn)定＜1周；⑤合并心肌梗死、急性心肌炎等其他類型的心臟疾??；⑥隨訪不足12個月者。

1.3 檢查方法

1.3.1 血清指標(biāo)檢測抽取所有受試者的空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，提取血清，置于-20℃的冰箱中保存待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清suPAR、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-9（IL-6）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司，生產(chǎn)批號：20150817）；酶標(biāo)儀（Bio-Rad公司，生產(chǎn)批號：20141213）。嚴(yán)格遵循相應(yīng)試劑盒操作指南進(jìn)行檢測。

1.3.2 心功能指標(biāo)檢測采用彩色超聲診斷儀（飛利浦IE33）測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），采用改良Simpson法測量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。以上測量數(shù)據(jù)均為3個心動周期的平均值。

1.3.3 隨訪評估預(yù)后所有CHF患者均進(jìn)行為期12個月的隨訪，定期進(jìn)行彩超檢查，以出院后的彩超檢查結(jié)果判定心臟事件。若患者出現(xiàn)心力衰竭病情發(fā)展、心力衰竭加重再住院、心源性死亡以及全因死亡中的任意一項或者多項則認(rèn)為發(fā)生了心臟事件。在隨訪期間，所有患者均根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》進(jìn)行治療[6]，且服藥依從性良好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析在SPSS 19.0軟件上進(jìn)行，符合正態(tài)分布的計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用LSD-t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson法分析CHF患者血清suPAR水平與炎癥因子和心功能指標(biāo)的相關(guān)性；采用多因素Logistic回歸分析CHF患者發(fā)生心臟事件的危險因素；采用ROC曲線分析血清suPAR對CHF患者預(yù)后的評估價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象基線資料比較兩組研究對象在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史占比等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組研究對象的一般資料比較

2.2 兩組研究對象血清suPAR及相關(guān)指標(biāo)比較CHF組的血清suPAR、TNF-ɑ、IL-6、NT-proBNP水平以及LVEDD均明顯高于對照組（P＜0.05），LVEF明顯低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組研究對象血清suPAR及相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 不同心功能分級的CHF患者血清suPAR及相關(guān)指標(biāo)比較不同心功能分級的CHF患者血清suPAR、TNF-α、IL-6、NT-proBNP水平以及LVEDD、LVEF整體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Ⅳ級、Ⅲ級、Ⅱ級患者的血清suPAR、TNF-α、IL-6、NT-proBNP水平以及LVEDD逐漸降低，LVEF逐漸升高，兩兩比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 CHF患者血清suPAR水平與炎癥因子和心功能指標(biāo)的相關(guān)性CHF患者血清suPAR水平與TNF-α、IL-6、LVEDD、NT-proBNP均呈正相關(guān)（r=0.544，0.599，0.644，0.464，P均＜0.001），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.691，P＜0.001）（圖1）。

2.5 不同預(yù)后情況的CHF患者血清suPAR及相關(guān)指標(biāo)比較隨訪12個月，共有28例患者發(fā)生心臟事件，納入到預(yù)后不良組，其余92例納入到預(yù)后良好組。預(yù)后不良組的血清suPAR、TNF-α、IL-6、NT-proBNP水平以及LVEDD均明顯高于預(yù)后良好組，LVEF明顯低于預(yù)后良好組（P＜0.05）（表4）。

2.6 多因素Logistic回歸分析CHF患者發(fā)生心臟事件的危險因素以CHF患者發(fā)生心臟事件為應(yīng)變量，suPAR、TNF-ɑ、IL-6、NT-proBNP、LVEDD、LVEF為自變量，采用多因素Logistic回歸分析CHF患者發(fā)生心臟事件的危險因素。結(jié)果顯示，suPAR水平過高及LVEF過低均是CHF患者發(fā)生心臟事件的獨立危險因素（P＜0.05）（表5）。

2.7 血清suPAR對CHF患者預(yù)后的評估價值采用ROC曲線分析血清suPAR對CHF患者發(fā)生心臟事件的預(yù)測價值。結(jié)果顯示，血清suPAR對CHF患者預(yù)后有較高的評估價值，曲線下面積為0.798，最佳截斷值為3.46 ng/ml，95%CI：0.703～0.894，敏感度和特異性為75.00%和77.21%（圖2）。

表3 不同心功能分級的CHF患者血清suPAR及相關(guān)指標(biāo)比較

圖1 suPAR水平與炎癥因子和心功能指標(biāo)的相關(guān)性

表4 不同預(yù)后情況的CHF患者血清suPAR及相關(guān)指標(biāo)比較

表5 多因素Logistic回歸分析CHF患者發(fā)生心臟事件的危險因素

3 討論

慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，但已確認(rèn)心室重構(gòu)是CHF的病理基礎(chǔ)和基本機(jī)制。心室重構(gòu)會導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能改變，表現(xiàn)為心肌異常僵硬、收縮力降低等[8]。既往研究表明，炎癥在心室重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用[9-11]。suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體的可溶形式，在受到炎癥刺激時，suPAR從細(xì)胞表面裂解，釋放入血，可導(dǎo)致血液中的suPAR水平升高。suPAR是一種新型的炎癥標(biāo)志物，其在診斷感染性疾病、慢性疾病以及腫瘤方面得到了較好的應(yīng)用[12,13]。近年來有研究顯示，suPAR在冠心病中異常表達(dá)，且其表達(dá)水平與冠脈狹窄程度有關(guān)[14]。Borné等[15]對4530例受試者進(jìn)行了為期16.3年的隨訪研究，有109例被診斷為新發(fā)CHF，而這些患者的血漿suPAR水平均明顯升高。與既往研究結(jié)果一致，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)CHF組的血清suPAR水平明顯高于對照組，提示suPAR在CHF患者血清中呈高表達(dá)；同時，我們的研究還發(fā)現(xiàn)，suPAR在心功能分級越高的CHF患者血清中的表達(dá)水平也越高，且與TNF-ɑ、IL-6、LVEDD、NT-proBNP均呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，這進(jìn)一步說明suPAR與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，并且還與CHF患者的心功能指標(biāo)有關(guān)。CHF患者體內(nèi)本身就存在著明顯的炎癥反應(yīng)，在炎癥環(huán)境下suPAR分泌增多，而suPAR亦可通過細(xì)胞黏附、趨化等途徑使更多的炎癥細(xì)胞在內(nèi)膜下聚集，進(jìn)而促進(jìn)大量炎癥因子的分泌，形成正反饋，進(jìn)一步放大炎癥效應(yīng)，而加劇的炎癥反應(yīng)則對患者心功能造成損傷，并促進(jìn)心室重構(gòu)[16]。

圖2 血清suPAR對CHF患者預(yù)后的評估價值的ROC曲線

Persson等研究顯示[17]，suPAR可作為老年患者心血管事件發(fā)生的獨立危險因素，而Koller等研究顯示[18]，suPAR可作為CHF患者死亡的危險因素。本研究顯示，預(yù)后不良組的血清suPAR水平明顯高于預(yù)后良好組，suPAR水平過高是CHF患者發(fā)生心臟事件的獨立危險因素，且通過ROC分析顯示血清suPAR對CHF患者預(yù)后有較高的評估價值，曲線下面積為0.798，敏感度和特異性也均在75.00%以上，可見suPAR亦可作為CHF患者預(yù)后的評估指標(biāo)。

綜上所述，suPAR在CHF患者血清中呈高表達(dá)，且及表達(dá)水平與TNF-ɑ、IL-6、LVEDD、NT-proBNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。血清suPAR是CHF患者發(fā)生心臟事件的獨立危險因素，且對CHF患者預(yù)后有較高的評估價值，臨床可通過檢查CHF患者的血清suPAR水平來評估患者的預(yù)后情況，對高危人群做好針對性的預(yù)防措施，以改善患者的預(yù)后。目前suPAR在CHF發(fā)生、發(fā)展中的具體作用尚處于初級研究階段，許多具體的作用機(jī)制尚不清楚，且本研究選取病例數(shù)較少，隨訪時間較短，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的準(zhǔn)確性存在一定的偏歧。在后續(xù)的研究中將設(shè)計基礎(chǔ)實驗，及多中心、大樣本、前瞻性臨床試驗進(jìn)一步分析suPAR促進(jìn)CHF疾病進(jìn)展的可能機(jī)制。