卡維地洛與美托洛爾對糖脂代謝影響的系統(tǒng)性評價

李春杏，紀立偉，劉樺

β腎上腺能受體阻滯劑（β阻滯劑）自20世紀60年代以來已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)各個領(lǐng)域，在心力衰竭、高血壓、冠心病、心律失常，心肌病等方面的治療發(fā)揮重要作用[1]，已成為最廣泛應(yīng)用的心血管類藥物之一，同時也作為多個指南的推薦用藥[2]。比如，作為高血壓診治指南推薦的五類降壓藥物之一[3,4]；中國心力衰竭診治指南推薦其用于改善心功能，延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，降低猝死率[5]。然而，不同類型的β受體阻滯劑對糖代謝和脂代謝的影響各不相同，進而產(chǎn)生胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常[6-8]。

根據(jù)對血管活性效應(yīng)的不同，β受體阻滯劑可分為非血管舒張性β受體阻滯劑和血管舒張性β阻滯劑兩大類。前者包括第1代（普萘洛爾）和第2代（美托洛爾、阿替洛爾）β阻滯劑，后者包括第3代β阻滯劑（卡維地洛、拉貝洛爾、阿爾馬爾）[9]。研究表明，以美托洛爾為代表的非血管舒張性β受體阻滯劑對糖代謝和脂質(zhì)代謝會產(chǎn)生不利影響，增加糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險，而以卡維地洛為代表的非血管舒張性β受體阻滯劑卻對糖代謝和脂代謝產(chǎn)生有利影響，對糖代謝障礙的患者具有較好的血糖調(diào)節(jié)作用，能改善胰島素抵抗[7,8,10]。然而也有研究顯示美托洛爾可降低肝糖原輸出，從而降低血糖[11]。因此，本文就已發(fā)表的卡維地洛和美托洛爾對糖代謝和脂代謝影響的隨機對照研究進行合并分析，系統(tǒng)評價二者對糖脂代謝的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型①納入標準：全文發(fā)表的前瞻性隨機對照研究試驗，語種限制為中文和英文；②排除標準：重復(fù)文獻、綜述、僅有摘要、病例報告、回顧性研究、非隨機或未說明隨機情況的研究、單組研究或前后對照研究。

1.1.2 研究對象納入標準①明確診斷的高血壓、原發(fā)性高血壓、冠心病、慢性心力衰竭等心血管疾病合并或不合并糖尿病；②年齡＞18周歲，性別不限；③試驗前未使用過β受體阻滯劑。

1.1.3 研究對象排除標準①存在β受體阻滯劑使用禁忌的情況：哮喘，伴有支氣管痙攣的慢性阻塞性肺部疾病，Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯及嚴重心動過緩，心源性休克，病竇綜合征等；②合并糖尿病的患者使用胰島素。

1.1.4 干預(yù)措施對照組美托洛爾±疾病的常規(guī)治療方案，試驗組卡維地洛±疾病的常規(guī)治療，劑量和療程不限。

1.1.5 結(jié)局指標糖代謝指標：(1)～(3)：2、3、6月空腹血糖（FPG），(4)～(6)：2、3、6月空腹胰島素（FINS）(7)～(9)：2、3、6月胰島素敏感指數(shù)（ISI），(22)：糖化血紅蛋白（HbAlc）；脂代謝指標：(10)～(12)：2、3、6月總膽固醇（TC），(13)～(15)：2、3、6月三酰甘油（TG），(16)～(18) 2、3、6月低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），(19)～(22)：2、3、6月高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索The Cochrane L i b r a r y、P u b M e d、E m b a s e、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）以及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng),檢索時限為自建庫至2018年5月。中文檢索詞為“卡維地洛”、“美托洛爾”、“血糖”、“血脂”、“糖代謝”、“脂代謝”、“糖脂代謝”、“代謝”；英文檢索詞為“Carvedilol”、“Metoprolol”、“Blood glucose”、“Lipid”、“Glucose metabolism”、“Metabolic effects”、“Glycemic control”、“Insulin resistance”、“Glycemic effects”。

1.3 文獻資料提取和質(zhì)量評價兩位研究者按照納入標準和排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧則討論解決或由第三方協(xié)助解決。按照預(yù)先設(shè)計好的統(tǒng)一的提取表提取所需資料，具體包括作者、發(fā)表時間、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標等內(nèi)容。采用改良的Jadad量表評價研究的質(zhì)量，具體包括隨機序列的產(chǎn)生（2分）、分配隱藏（2分）、盲法（2分）、退出與失訪（1分）等，每部分按標準劃分為0～2分，總分為7分，得分1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Revman 5.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，采用卡方檢驗進行異質(zhì)性分析。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。對結(jié)局指標為連續(xù)變量的采用均數(shù)差（MD）表示；為分類變量的采用危險比（RR）表示；兩者效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間（CI）表示。用Stata 15.0統(tǒng)計軟件進行發(fā)表偏倚的Egger’s檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選及納入研究基本信息初步檢索到698篇研究，剔除不符合納入標準的研究后，最終納入51篇研究。中文研究46篇，英文研究5篇，合計4355例患者，試驗組2183例，對照組2172例。文獻篩選流程見圖1。納入研究基本信息（表1）。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果51項研究均為隨機對照研究，Jadad評分見表1。1項[58]研究為6分，2項研究[12,55]為5分，19項研究為4分，29項研究為3分。23項研究為高質(zhì)量，29項研究為低質(zhì)量，詳見表1。

表1 納入研究簡表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 隨訪2、3及6月的FPG分別有9項（n=663）、33項（n=2965）和9項（n=754）研究報道隨訪2、3及6月的FPG，各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為（P＜0.001，I2=78%）、（P＜0.001，I2=97%）和（P=0.74，I2=0%），分別采用隨機、隨機、固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組和對照組2、3及6月的FPG差異分別為（MD=-0.44，95%CI：-0.61～-0.27，P＜0.001)、（MD=-0.46，95%CI：-0.61～-0.30，P＜0.001）和（MD=-0.37，95%CI：-0.46～-0.27，P＜0.001），試驗組均較對照組低，且具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，詳見圖2～4。

圖1 文獻檢索流程

2.3.2 其他糖脂代謝指標包括隨訪2、3及6月的FINS、ISI、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HbA1c%，Meta分析結(jié)果見表2。試驗組2、3及6月的FINS均低于對照組，但2月不具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；試驗組3和6月ISI低于對照組，僅3月具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；試驗組2、3及6月的TC、TG、LDL-C低于對照組，除2月TC不具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，其余均有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；試驗組2、3及6月的HDL-C高于對照組，均有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。兩組間HbA1c%不具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.3 亞組分析本研究研究對象有原發(fā)性高血壓、冠心病合并2型糖尿病、高血壓合并2型糖尿病、慢性心力衰竭以及心肌梗死患者等，因此干預(yù)前，部分納入的研究對象基線血糖和血脂在正常范圍，而另一部分基線血糖和血脂≥正常參考值上線（ULN），為減少異質(zhì)性對分析結(jié)果的不利影響，本研究按照基線血糖和血脂正常與否進行亞組分析，且進一步按照疾病類型進行亞組分析。結(jié)果分別見表3～4。

圖2 隨訪2mo的FPG森林圖

圖3 隨訪3mo的FPG森林圖

圖4 隨訪6mo的FPG森林圖

表2 其他血脂代謝指標Meta分析結(jié)果

基線FPG正常時，卡維地洛2月FINS低于美托洛爾，但不具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；基線FPG≥ULN時，卡維地洛2月FPG高于美托洛爾，6月FINS低于美托洛爾，但均不具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；基線TC正常時，卡維地洛2和3月TC與美托洛爾比較差異不具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；基線TC≥ULN時，卡維地洛6月TC低于美托洛爾，但差異不具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，上述各組其余指標具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異?；€TG≥ULN時，卡維地洛2、3和6月TC均低于美托洛爾，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；基線LDL-C正常時，卡維地洛僅6月LDL-C低于美托洛爾，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；基線LDL-C≥ULN時，卡維地洛2、3和6月LDL-C均低于美托洛爾，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；基線HDL-C正常時，卡維地洛2、3和6月HDL-C均高于美托洛爾，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 根據(jù)基線血糖和血脂亞組分析結(jié)果

表4 高血壓患者根據(jù)基線血脂血糖亞組分析結(jié)果

對于高血壓患者，基線FPG正常時，卡維地洛2、3和6月FPG均低于美托洛爾，且具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；基線FPG≥ULN時，卡維地洛6月FINS低于美托洛爾，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；基線TC、TG和LDL-C≥ULN時，卡維地洛TC、TG和LDL-C水平均低于美托洛爾，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；基線LDL-C正常時，卡維地洛6月LDL-C低于美托洛爾，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；基線HDL-C正常時，卡維地洛2、3和6月HDL-C均高于美托洛爾，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 發(fā)表偏倚分別對卡維地洛治療后隨訪2、3及6月血糖和血脂指標繪制倒漏斗圖（如圖5），同時對所有指標進行Egger's檢驗，結(jié)果顯示隨訪3月 FPG、TC、TG及LDL-C存在發(fā)表偏倚（P=0.001、0.010、0.005及0.005），其余指標P＞0.05，不存在發(fā)表偏倚。

圖5 倒漏斗圖

3 討論

β受體阻滯劑有效降低血壓和心率，顯著降低心肌梗死、心力衰竭等心血管事件的發(fā)病率和死亡率[8]。近年來，多項研究表明β受體阻滯劑對糖脂代謝有著不利影響，長期應(yīng)用可能會增加新發(fā)糖尿病，因此開始質(zhì)疑該類藥物在心血管疾病應(yīng)用中的地位。然而不同類型的β受體阻滯劑在藥理學(xué)、心臟選擇性和血流動力學(xué)上作用各異，對糖脂的影響也不盡相同[9]。GEMINI等[7]多項研究表明新型血管舒張β受體阻滯劑卡維地洛對糖脂代謝無不利影響，反而可以改善胰島素抵抗，改善糖脂代謝，而傳統(tǒng)的非血管舒張β受體阻滯劑美托洛爾卻會影響糖脂代謝。

β受體阻滯劑影響糖脂代謝的作用機制目前還不是很確切，有研究認為主要由胰島素抵抗引起[9]。傳統(tǒng)的非血管舒張β受體阻滯劑美托洛爾為心臟選擇性β1受體阻滯劑，對β1:β2的選擇性約為75:1，而新型血管舒張β受體阻滯劑卡維地洛為α1和β1受體阻滯劑，對β1:β2的選擇性約為7:1，β1:α1約為2～3:1，因此，與美托洛爾不同的是，卡維地洛兼具α1受體阻斷作用，有劑量依賴性地直接擴張血管的作用[63]。美托洛爾無α1受體阻斷作用，α1受體介導(dǎo)血管收縮，骨髂肌血流減少，導(dǎo)致胰島素刺激的骨髂肌血葡萄糖攝取減少，即造成胰島素抵抗。也有研究認為卡維地洛可以改善糖尿病患者血管的內(nèi)皮功能，增加一氧化氮的產(chǎn)生并減少其降解，因此改善糖脂代謝[6]。

本次Meta分析顯示β受體阻滯劑治療2～6月，卡維地洛組2、3和6月FPG、FINS、TC、TG和LDL-C均低于美托洛爾組，除2月FINS和TC，其余指標兩組均具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，且對比基線，大部分研究顯示卡維地洛組FPG、FINS、TC、TG和LDL-C較基線相當或降低，而美托洛爾組較基線相當或升高；卡維地洛組2、3和6月HDL-C較美托洛爾組高，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。與基線比較，大多數(shù)研究顯示卡維地洛組HDL-C和ISI稍改善。表明卡維地洛組較美托洛爾組可明顯改善血糖和血脂水平。2月FINS和TC兩組不具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異的原因分析，可能為用藥時間不足夠長，β受體阻滯劑還未能發(fā)揮影響FINS和TC兩個指標的作用，周杰靜等[14]的研究顯示β受體阻滯劑使用3月，未發(fā)現(xiàn)糖脂代謝變化，而使用6月時，糖脂代謝改變。

為進一步探討基線糖脂水平是否會影響兩種藥物對糖脂代謝的影響，將基線血糖和血脂按正常與否進行亞組分析，大部分研究基線FPG和HDL-C正常、TC、TG和LDL-C≥ULN。FPG和HDL-C正常、TG、LDL-C≥ULN的患者，亞組分析結(jié)果與全組分析一致。

基線FPG≥ULN患者，2月FPG卡維地洛組大于美托洛爾組，無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，分析原因，該指標共合并3項研究[6,44,52]的結(jié)果，其中兩項英文[6,52]研究，卡維地洛組基線FPG偏高，研究結(jié)果確實顯示卡維地洛組FPG較基線上升程度高于美托洛爾組，主要原因可能為英文研究中兩種藥物的劑量比較大（卡維地洛50～100 mg/d，美托洛爾200 mg/d），β受體阻滯劑的選擇性是相對的，選擇性β1受體阻滯劑隨著劑量增大，仍然存在β2受體阻滯作用，從而導(dǎo)致糖脂代謝異常；另外可能為疾病自身進展，β阻滯劑用藥2月，時間較短，還未發(fā)揮對糖脂代謝的影響；再次，不同人群可能存在基因多態(tài)性，造成藥物對血脂代謝影響的差異性；最后，兩篇英文研究[6,52]納入的樣本量均比較小，其中一篇英文研究[6]樣本量僅為19例（9/10），樣本量少容易產(chǎn)生偏倚性結(jié)果。

基線FPG≥ULN患者，6月FINS兩組無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，與全組分析不一致，分析原因，該結(jié)果合并了2項研究[13,55]，其中一項英文研究（Bank等）[55]卡維地洛組和美托洛爾組基線FINS差異較明顯[（18±9）mgvs. （12±8）mg]，治療后FINS分別為（16±11vs. 15±16），顯然，卡維地洛組治療后FINS降低，而美托洛爾組升高，因此對亞組分析結(jié)果影響較大。

基線TC正常時，卡維地洛組2和3月TC高于美托洛爾，分析可能原因與2月FPG結(jié)果的原因一致，3月TC納入的英文研究[48]卡維地洛組基線TC高于美托洛爾組[（4.64±0.85）mgvs. （4.16±0.87）mg]，治療后分別為[（4.71±0.93）mgvs.（4.59±1.00）mg]，對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

基線LDL-C正常時，卡維地洛組2和3月LDL-C低于美托洛爾組，但無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

考慮到不同疾病狀態(tài)對血脂代謝影響不同，因此亞組分析了兩種藥物對高血壓患者血脂代謝的影響。納入的高血壓患者中，大部分基線PFG和HDL-C正常，TC、TG和LDL-C≥ULN。對于基線FPG、LDL-C和HDL-C正常，TC、TG、LDL-C≥ULN患者，均有卡維地洛組較美托洛爾組明顯改善血糖和血脂，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；FPG≥ULN患者，卡維地洛6月FPG低于美托洛爾，但無統(tǒng)計學(xué)差異，可能納入研究較少（僅2篇），且兩篇研究出自同一課題組。

本研究嚴格按照納入標準選擇文獻，總納入51篇文獻，4355例患者，還可能存在以下不足：本次系統(tǒng)評價納入的部分文獻在分配隱藏和病例退出/失訪等方面未予描述，可能存在實施偏倚；Egger’s檢驗提示部分指標存在發(fā)表偏倚。因此，本研究所得結(jié)論尚需嚴格設(shè)計的、大樣本的雙盲RCT加以驗證。

綜上，長期使用β受體阻滯劑，療程超過2月及以上，卡維地洛可改善胰島素抵抗，改善糖脂代謝，而美托洛爾則對糖脂代謝產(chǎn)生不利影響；超大劑量（卡維地洛≥50～100 mg/d，美托洛爾≥200 mg/d）使用兩種藥物，也可能對糖脂代謝均產(chǎn)生不利影響；無論基線糖脂正常與否，均不影響卡維地洛和美托洛爾對糖脂代謝的影響。