妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平及其臨床意義

鄧勇鋼，劉念，謝蕓蕓

上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科1、婦產(chǎn)科2上海 201299

妊娠期高血壓疾病是妊娠期女性常見(jiàn)疾患，其在妊娠期女性中的發(fā)病率為5%～10%[1]。全身小動(dòng)脈痙攣是妊娠期高血壓疾病的基本病理特征，患者臨床主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫等癥狀[2]。妊娠期高血壓疾病患者全身組織存在乏氧代謝，臟器功能會(huì)受到一定程度的損傷，及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估妊娠期高血壓疾病患者臟器功能損傷的嚴(yán)重程度，對(duì)制定合理有效的治療方案有重要意義[3]。研究認(rèn)為，孕期持續(xù)增高的血壓可使心臟負(fù)荷增大，同時(shí)心肌細(xì)胞及心臟形態(tài)也會(huì)發(fā)生一定程度的改變，且隨著病情的加重，妊娠期高血壓疾病患者心臟功能也將出現(xiàn)不同程度的變化[4]。腎臟損害是導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病患者蛋白尿和水腫出現(xiàn)的主要原因，腎臟損害程度加劇將對(duì)母嬰生命健康造成嚴(yán)重威脅，而腎血流動(dòng)力學(xué)變化可反映腎臟血液供應(yīng)情況，與腎臟功能變化密切相關(guān)[5-6]。因此，評(píng)估心臟功能及腎血流動(dòng)力學(xué)情況，有助于對(duì)妊娠期高血壓疾病患者病情的判斷。N 末端-腦鈉肽前體 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 、內(nèi)皮素-1 (endothelin-1，ET-1) 、一氧化氮 (nitric oxide，NO) 均是血管系統(tǒng)重要的血清因子[7]，鑒于此，本研究通過(guò)分析妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平與左心室功能參數(shù)及腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的關(guān)系，旨在為臨床探尋可輔助判斷妊娠期高血壓疾病患者病情的血清學(xué)指標(biāo)提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院2016 年11 月至2018 年5 月收治的妊娠期高血壓疾病患者147例，根據(jù)其分型分為妊娠期高血壓組84例和子癇前期組63例。納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) 妊娠期高血壓患者和子癇前期患者的診斷符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]：妊娠20 周后首次出現(xiàn)的不伴有蛋白尿的高血壓判定為妊娠期高血壓，妊娠期高血壓基礎(chǔ)上出現(xiàn)了蛋白尿可判定為子癇前期； (2) 均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 合并肥厚型心肌病、先天性瓣膜性心臟病、擴(kuò)張性心肌病者； (2) 合并腎小球腎炎、慢性病毒性肝炎者； (3) 孕前存在慢性高血壓者； (4) 存在妊娠期心臟病、妊娠期糖尿病等妊娠期合并癥者。另選取同期正常妊娠孕產(chǎn)婦60 例作為對(duì)照組。三組孕婦的年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI) 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05) ，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦及家屬對(duì)本研究知情并簽署同意書(shū)。

表1 三組孕婦的一般資料比較

表1 三組孕婦的一般資料比較

組別對(duì)照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值例數(shù)60 84 63年齡 (歲) 28.26±3.53 28.34±3.25 27.88±3.49 0.353 0.703孕周 (周) 27.36±2.76 26.87±2.62 27.24±2.48 0.700 0.498 BMI (kg/m2) 23.39±1.52 23.67±1.28 23.85±1.39 1.717 0.182

1.2 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1.2.1 血清指標(biāo) 所有孕婦均在入組后第2 天抽取空腹靜脈血6 mL，以3 200 r/min離心10 min分離血清。血清NT-proBNP 水平采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自南京基蛋生物科技股份有限公司；血清ET-1水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海研生生化試劑有限公司；血清NO 水平采用硝酸還原酶法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司；以上操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2 左心室功能參數(shù) 采用VIVID 7型超聲診斷分析儀 (美國(guó)GE 公司，探頭頻率設(shè)置為3.5～6.0 MHz) 以及雙平面Simpson's 法測(cè)量所有孕產(chǎn)婦的舒張末期左心室容積 (left ventricular end-diastolic volume，LVEDV) 、收縮末期左心室容積 (left ventricular end-systolic volume，LVESV) 及左心室射血分?jǐn)?shù) (left ventricular ejection fraction，LVEF) 。采用二尖瓣血流頻譜測(cè)量二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣确逯?(E峰) 、左心房舒張晚期血流速度峰值 (A 峰) ，采用組織多普勒超聲頻譜測(cè)量二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值 (Ea 值) ，并計(jì)算二尖瓣舒張晚期充盈速度比值 (E/A) 、二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯蹬c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值的比值 (E/Ea) 。

1.2.3 腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 所有研究對(duì)象取仰臥或側(cè)臥位，采用IU22 型彩色多普勒超聲診斷儀 (荷蘭PHILIPS 公司，探頭頻率設(shè)置為3.5 MHz) 進(jìn)行二維檢測(cè)。應(yīng)用多普勒頻譜檢測(cè)研究對(duì)象的雙腎動(dòng)脈、段動(dòng)脈、葉間動(dòng)脈的收縮期峰值流速 (peak systolic velocity，PSV) 、舒張末期流速 (end diastolic velocity，EDV) 、搏動(dòng)指數(shù) (pulsatility index，PI) 、阻力指數(shù) (resistance index，RI) 和收縮/舒張期速度比 (systolic/diastolic ratio，S/D) 。測(cè)量過(guò)程中取樣容積為2 mm3，血管與聲束夾角不高于60°，取各參數(shù)3個(gè)心動(dòng)周期的平均值作為最終結(jié)果記錄存檔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t 檢驗(yàn)。采用Pearson 法分析血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平與左心室功能參數(shù)、腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為α=0.05，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) 。對(duì)照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組血清NT-proBNP、ET-1水平逐漸升高，而NO水平逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) ，見(jiàn)表2。

表2 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較

表2 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與妊娠期高血壓組比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值NO (μmol/L) 5.62±0.84 4.33±0.79a 2.75±0.62ab 221.592＜0.05例數(shù)60 84 63 NT-proBNP (ng/L) 284.39±22.53 483.97±45.52a 619.25±51.36ab 972.704＜0.05 ET-1 (μg/L) 21.37±5.82 31.69±6.53a 45.88±6.96ab 223.451＜0.05

2.2 三組孕婦的左心室功能參數(shù)比較 三組孕婦的LVEDV、LVESV、LVEF 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05) 。三組孕婦的E/A、E/Ea比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) 。對(duì)照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組E/A 逐漸下降，而E/Ea 逐漸上升，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) ，見(jiàn)表3。

表3 三組孕婦的左心室功能參數(shù)比較

表3 三組孕婦的左心室功能參數(shù)比較

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與妊娠期高血壓組比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值E/Ea 3.83±0.61 5.28±0.76a 7.65±1.10ab 324.662＜0.05例數(shù)60 84 63 LVEDV (mL) 115.62±20.54 113.87±18.65 110.39±19.34 1.171 0.312 LVESV (mL) 32.87±5.34 33.79±6.12 34.53±7.48 1.049 0.352 LVEF (%) 57.43±6.12 56.76±5.25 55.44±4.72 2.217 0.112 E/A 1.81±0.26 1.43±0.22a 0.92±0.17ab 256.419＜0.05

2.3 三組孕婦的腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 三組孕婦的PSV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05) 。三組孕婦的EDV、PI、RI、S/D 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) 。與對(duì)照組和妊娠期高血壓組比較，子癇前期組EDV 降低，而PI、RI、S/D 升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) ，妊娠期高血壓組EDV、PI、RI、S/D 與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05) ，見(jiàn)表4。

2.4 妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平與左心室功能參數(shù)、腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson法分析結(jié)果顯示，妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1水平與E/Ea、PI、RI、S/D呈正相關(guān) (P＜0.05) ，而與E/A、EDV 呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05) ；血清NO水平與E/Ea、PI、RI、S/D呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05) ，而與E/A、EDV呈正相關(guān) (P＜0.05) ，見(jiàn)表5。

表4 三組孕婦的腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

表4 三組孕婦的腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與妊娠期高血壓組比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值S/D 2.43±0.42 2.51±0.47 2.83±0.52ab 12.766＜0.05例數(shù)60 84 63 PSV (cm/s) 40.25±11.63 39.72±11.28 38.04±10.15 0.688 0.504 EDV (cm/s) 19.34±4.16 18.63±3.98 14.62±3.54ab 27.204＜0.05 PI 1.05±0.11 1.13±0.15 1.24±0.14ab 30.208＜0.05 RI 0.56±0.14 0.59±0.15 0.73±0.18ab 21.296＜0.05

表5 患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平與左心室功能參數(shù)、腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性 (r，P)

3 討論

妊娠期高血壓疾病是女性妊娠期的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因，10%～16%與妊娠相關(guān)的孕產(chǎn)婦死亡都與妊娠期高血壓疾病有關(guān)[9]。妊娠期高血壓疾病有不同疾病發(fā)展階段，各階段患者臨床表現(xiàn)存在明顯差異，根據(jù)患者臟器損傷的嚴(yán)重程度可分為5類(lèi)，即妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、妊娠合并慢性高血壓以及慢性高血壓合并子癇前期，其中妊娠期高血壓和子癇前期是臨床常見(jiàn)分型[10]。研究表明，妊娠期高血壓和子癇前期是造成圍生期并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素，對(duì)母嬰生命安全有著重大威脅[11-12]。對(duì)妊娠期高血壓疾病及早進(jìn)行觀察、探明患者病情嚴(yán)重程度，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療、讓孕產(chǎn)婦獲得良好的治療結(jié)局有著重要意義。

由于妊娠期高血壓疾病是圍生期心力衰竭發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，因此，在孕產(chǎn)婦圍生期進(jìn)行心臟安全性評(píng)估也有利于保障孕產(chǎn)婦孕期安全[13]。本研究中，對(duì)照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組E/A 逐漸下降，而E/Ea 逐 漸 上 升 (P＜0.05) ，但 三 組LVEDV、LVESV、LVEF 整體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05) 。LVEDV、LVESV可反映左心室形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，是評(píng)價(jià)左心室舒張功能主要的量化形態(tài)學(xué)指標(biāo)；LVEF 是每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比，可從容積的角度反映出心室的射血功能；E/A 是反映左心室舒張功能的敏感指標(biāo)，而E/Ea是診斷左心室舒張功能障礙的主要依據(jù)。有報(bào)道表明，聯(lián)合檢測(cè)E/A和E/Ea能明顯提高左心室舒張功能不全診斷的準(zhǔn)確率[14]。本研究結(jié)果說(shuō)明妊娠高血壓和子癇前期患者存在左心室舒張功能不全，但對(duì)心臟各房室腔結(jié)構(gòu)的影響尚不明顯。孫濤等[15]的研究認(rèn)為妊娠期高血壓疾病患者尚未發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)重塑，積極降壓以及在適當(dāng)時(shí)機(jī)終止妊娠可較好地保護(hù)母嬰安全。腎臟損害是妊娠期高血壓疾病最常見(jiàn)的器官損害，其與發(fā)病早期出現(xiàn)的蛋白尿、水腫等癥狀密切相關(guān)，隨著患者病情的加重甚至可發(fā)展為急性腎衰竭，對(duì)圍生期母嬰安全造成嚴(yán)重威脅[16]。妊娠期高血壓疾病患者的腎動(dòng)脈血流狀態(tài)與腎功能狀態(tài)密切相關(guān)，同時(shí)其改變可以在一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度。PSV 主要反映血管充盈度和血液供應(yīng)強(qiáng)度，EDV主要反映血管的順應(yīng)性和血管床阻力，PI、RI、S/D 則可反映動(dòng)脈收縮和舒張功能的改變和動(dòng)脈血流阻力。本研究中，與對(duì)照組和妊娠期高血壓組比較，子癇前期組EDV 降低，而PI、RI、S/D 升高 (P＜0.05) ，說(shuō)明妊娠高血壓患者腎臟損害較小，而隨著疾病的加重，子癇前期患者已經(jīng)出現(xiàn)了較為明顯的腎臟損傷，同時(shí)患者腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化也表明妊娠期高血壓疾病存在高阻力、低灌注的特點(diǎn)。王亞軍[17]的研究也觀察到EDV、PI、RI、S/D 等參數(shù)的變化，并認(rèn)為其可較好地反映患者的病情，與本研究的觀點(diǎn)相符。

目前部分孕產(chǎn)婦產(chǎn)前檢查不充分，增加了圍生期意外事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此尋找妊娠期高血壓疾病的輔助檢查方法對(duì)高危孕產(chǎn)婦的病情進(jìn)行判斷具有重要的臨床意義。NT-proBNP 和ET-1 是心血管系統(tǒng)合成、分泌的重要激素。其中NT-proBNP是目前評(píng)估心臟功能的最主要標(biāo)志物，由于腎小球?yàn)V過(guò)是NT-proBNP 的唯一降解途徑，且腎功能損傷的患者對(duì)血清NT-proBNP 的清除能力較差，因此NT-proBNP 也可以在一定程度上反應(yīng)腎損傷情況[18]。ET-1 對(duì)心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成有促進(jìn)作用，其水平升高可引發(fā)妊娠期高血壓疾病患者全身小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致病情惡化。NO 是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，具有維持正常妊娠血流、血壓的作用，是一種血管舒張因子。妊娠期高血壓疾病患者NO 水平異常升高，可產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致病理性血管擴(kuò)張和正常細(xì)胞損害，同時(shí)NO還參與了心血管功能紊亂和血管收縮能力的改變。王宏[19]對(duì)慢性心功能不全的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 水平與患者心功能狀態(tài)和腎小球的濾過(guò)率密切相關(guān)。TSAI 等[20]完成的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，血清ET-1、NO 水平的變化與冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙和缺血密切相關(guān)。本研究中，對(duì)照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組血清NT-proBNP、ET-1 水平逐漸升高，而NO 水平逐漸降低 (P＜0.05) ，提示血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平可反映妊娠期高血壓疾病患者疾病的進(jìn)展情況。進(jìn)一步的Pearson 法分析結(jié)果顯示，血清NT-proBNP、ET-1 水平與E/Ea、PI、RI、S/D 呈正相關(guān) (P＜0.05) ，而與E/A、EDV 呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05) ；血清NO水平與E/Ea、PI、RI、S/D 呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05) ，而與E/A、EDV 呈正相關(guān) (P＜0.05) ，表明血清NT-proBNP、ET-1、NO水平可反映妊娠期高血壓疾病患者心臟功能變化及腎臟損害情況。

綜上所述，不同分型妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平存在一定差異，且血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平可反映妊娠期高血壓疾病患者心臟功能變化及腎臟損害情況，其可作為輔助判斷患者病情的血清學(xué)指標(biāo)。