口服普萘洛爾聯(lián)合聚桂醇局部注射治療嬰幼兒血管瘤的療效評(píng)價(jià)

盧國(guó)堅(jiān)

廣州市番禺區(qū)慢性病防治站，廣州，511400

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是嬰幼兒最常見(jiàn)的良性腫瘤之一，多數(shù)患兒發(fā)現(xiàn)于出生后數(shù)天至1個(gè)月內(nèi)[1-3]，經(jīng)過(guò)數(shù)月至1年的增殖后進(jìn)入緩慢的消退期[4]，病程可持續(xù)數(shù)年，對(duì)外觀影響較大。臨床上有部分嚴(yán)重病例，可短期內(nèi)迅速增大，擠壓局部組織器官引起壓迫或占位癥狀；表面破潰流血，愈后形成增生性瘢痕等。如果只是被動(dòng)觀察，部分瘤體并不能自行消退，可能延誤治療時(shí)機(jī)、延長(zhǎng)病程，對(duì)患兒心理健康造成一定的影響，故目前提倡早期給予一定的干預(yù)治療。對(duì)于增生期IH，主要的治療手段有外用藥物(包括咪喹莫特和馬來(lái)酸噻嗎洛爾)、局部注射(皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和抗腫瘤藥物)、口服激素或普萘洛爾以及手術(shù)治療等。目前不主張采用破壞性的治療手段，如冷凍和激光。激光(PDL)只適用消退期血管瘤殘留的毛細(xì)血管擴(kuò)張和部分潰瘍性血管瘤。另外，同位素敷貼治療嬰幼兒血管瘤早已被國(guó)際上棄用，主要問(wèn)題是放射性潰瘍和永久性白斑[5]。普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤始于2008年，效果確切，在排除相關(guān)禁忌癥情況下未發(fā)現(xiàn)對(duì)嬰幼兒身體發(fā)育有不良影響；缺點(diǎn)在于治療時(shí)間偏長(zhǎng)，患兒家長(zhǎng)對(duì)長(zhǎng)期口服藥物存在一定的心理顧慮。聚桂醇是一種硬化劑藥物，初始主要用于治療靜脈曲張，在我國(guó)常用于治療血管瘤和血管畸形，安全性高且效果佳；主要不良反應(yīng)為局部注射組織壞死、一過(guò)性咳嗽、胸悶及呼吸困難等，但發(fā)生率很低。現(xiàn)將我科2014-2018年分別采用單純口服普萘洛爾和聯(lián)合聚桂醇局部注射治療共43例增生期嬰幼兒血管瘤的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 共治療43例患兒，排除心律不齊、心動(dòng)過(guò)緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、心力衰竭、心源性休克、支氣管和氣管炎、肺炎、哮喘、過(guò)敏性鼻炎等禁忌癥。其中男18例，女25例；年齡58天至5歲3個(gè)月，平均年齡1歲3個(gè)月；體重8～17 kg，平均體重10.6 kg；其中病變位于頭面頸皮膚部位27例，腹部4例，四肢7例，外陰5例；瘤體大小1.8 cm×1.5 cm～5.3 cm×4.5 cm?；純壕唇邮苤委煟幚砬把懿食瑱z查明確診斷。隨機(jī)分為單純口服普萘洛爾治療組21例，口服普萘洛爾聯(lián)合聚桂醇局部注射治療組22例，2組間在瘤體大小、嚴(yán)重程度等一般資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 治療前行血、尿、大便常規(guī)、生化、肝腎功能、心電圖、胸片、腹部B超、超聲心動(dòng)圖檢查。治療前照相，并測(cè)量瘤體直徑，保存影像資料及相關(guān)數(shù)據(jù)。治療前詳細(xì)告知可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，家屬同意并簽字后給予治療。

1.3 治療方法

1.3.1 單純口服普萘洛爾治療組 連續(xù)治療3天，口服藥物總量第一天0.5 mg/kg，第二天0.75 mg/kg，第三天1 mg/kg，分2次服用，每次間隔12 小時(shí)，喂奶或進(jìn)食后半小時(shí)服用。治療期間注意觀察瘤體顏色、大小，并監(jiān)測(cè)服藥前、后1 小時(shí)血糖及服藥前后1、2、3小時(shí)心率、呼吸的情況。3天后，若患兒情況穩(wěn)定，出院后繼續(xù)按照1 mg/kg·d的劑量，分2次服用，每周記錄呼吸、心率、體重、服藥劑量等情況。每月復(fù)查心肌酶譜、肝腎功能和生化，并測(cè)量瘤體大小，根據(jù)體重調(diào)整藥物劑量，6個(gè)月為1療程。停藥觀察1個(gè)月，根據(jù)情況決定是否行第2個(gè)療程治療。每個(gè)療程結(jié)束時(shí)劑量逐漸減少，倒數(shù)第3天劑量減為0.75 mg/kg，倒數(shù)第2天劑量減為0.5 mg/kg，最后1天停藥。

1.3.2 聯(lián)合治療組 普萘洛爾口服方法同前組，服藥第3天給予聚桂醇局部注射治療，其中17例用聚桂醇原液注射，5例用聚桂醇泡沫注射。泡沫注射方法是采用Tessari法[6]：2個(gè)10 mL一次性注射器通過(guò)1個(gè)三通旋塞閥連接，相互快速推注10次，然后將三通閥口關(guān)小，再進(jìn)行10次推注，造成湍流產(chǎn)生泡沫。泡沫制作完成后需盡快注射。體積較小的瘤體采用單點(diǎn)注射，在瘤體最隆起處進(jìn)針，回抽出血液后，緩慢注藥至局部皮損稍發(fā)白為止；體積較大的瘤體，采用多點(diǎn)注射，從周邊開(kāi)始在瘤體的上、下、左、右各注射一針，最后在中心部位注射一針。注射完成后快速拔針，用方紗壓迫止血，觀察30 min無(wú)活動(dòng)性出血才可離院。間隔1個(gè)月再次注射。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 隨訪觀察12個(gè)月，并拍照記錄。根據(jù)Achauer[7]等的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。I級(jí)：瘤體體積減少≤25%；II級(jí)：瘤體體積減少26%～50%(圖1、2)；III級(jí)：瘤體體積減少51%～75%(圖3)；IV級(jí)：瘤體體積減少76%～100%(圖4、5)。治愈率以IV級(jí)計(jì)算。

圖1～51a～5a：5例患兒治療前皮損；1b～5b：5例患兒治療后皮損

2 結(jié)果

2.1 2組間療效比較 聯(lián)合治療組和單純口服普萘洛爾組治愈率分別為95.5%和61.9%，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.463，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患兒治療情況比較 例(%)

2.2 2組間治療時(shí)間比較 聯(lián)合治療組治療時(shí)間短于單純口服普萘洛爾組，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組治療時(shí)間情況

2.3 不良反應(yīng) 43例患兒均口服普萘洛爾治療，其中4例在服藥1 h后出現(xiàn)心率減慢，觀察3小時(shí)內(nèi)自行恢復(fù)正常。35例患兒血糖輕微降低，降低幅度≤0.2 mmol/L，未給予特殊處理。22例聯(lián)合聚桂醇局部注射治療患兒，7例注射局部有少量滲血，壓迫止血，觀察半小時(shí)后停止。均未見(jiàn)局部壞死、瘢痕形成、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

普萘洛爾是治療心血管疾病的常用藥物，很多患兒家長(zhǎng)不清楚其可用于治療嬰幼兒血管瘤。實(shí)際上，目前其被世界范圍所公認(rèn)可用于治療嬰兒血管瘤，且療效確切，安全性高。相關(guān)不良反應(yīng)主要為部分患兒可出現(xiàn)呼吸急促、肢端濕冷、嗜睡、煩躁、精神萎靡、腹瀉、皮疹等，但多數(shù)癥狀輕微，不需特殊處理。極少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、低血糖、支氣管痙攣等，最容易發(fā)生于出生1周內(nèi)的新生兒中。服藥時(shí)必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒生命體征，對(duì)于既往有哮喘、低血壓、低血糖、心律失常等相關(guān)病史的患兒需禁用該治療方案。

聚桂醇為聚桂乙烯月桂醇化合物，低毒和低致敏性，是一種新型的硬化劑。可直接損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管瘤瘤體內(nèi)部形成微血栓，導(dǎo)致局部組織纖維硬化，最終閉塞血管腔，瘤體逐漸萎縮消退。可以直接注射原液，也可以采用泡沫注射。泡沫注射的優(yōu)勢(shì)在于：泡沫的空泡作用使硬化劑分子與血管壁接觸面積加大，并且容易在血管內(nèi)滯留，流動(dòng)變緩，增加與血管內(nèi)皮細(xì)胞的接觸時(shí)間；其次泡沫具有驅(qū)血效應(yīng)，可以將瘤體內(nèi)的血液排出，避免藥物被稀釋?zhuān)岣咂湓诹鲶w局部的濃度[6]。不足點(diǎn)在于泡沫需使用三通管來(lái)制備，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，沒(méi)有直接注射原液方便。本研究聯(lián)合治療組中，17例用聚桂醇原液注射，5例用聚桂醇泡沫注射，主要是根據(jù)瘤體大小來(lái)決定，較小的瘤體采用原液注射，范圍較大較深的皮損采用泡沫注射治療。注射間隔通常選擇間隔1個(gè)月。

從本組研究病例結(jié)果來(lái)看，選擇口服普萘洛爾聯(lián)合聚桂醇局部注射治療組的治療時(shí)間較單純口服治療組時(shí)間短，且治愈率也優(yōu)于單純口服普萘洛爾組，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聚桂醇作用機(jī)制相對(duì)于口服藥物理論上更直接，但主要針對(duì)范圍較小較淺的皮損，如果瘤體較深較大，注射藥物不能達(dá)到有效治療靶位，而口服藥物此時(shí)體現(xiàn)出治療優(yōu)勢(shì)，故兩者可以形成互補(bǔ)關(guān)系，極大地鞏固了聚桂醇的治療作用，減少了注射次數(shù)與藥物劑量，同時(shí)也可以縮短口服普萘洛爾的時(shí)間，兩者相關(guān)的不良反應(yīng)均不明顯。