新生兒遺傳代謝疾病探究及出生缺陷防控案例分享

勾憲飛　肖雪娟　劉明會

【中圖分類號】R586【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1672-3783（2020）03-09--01

孕婦26歲育齡期女性，職業(yè)：護(hù)士，丈夫29歲，公務(wù)員。孕期無有毒有害物質(zhì)及動物寵物密切接觸史，婚后夫妻生活和諧，無不良生活史。

病史過程：

一、2015年8月孕婦自然受孕，定期產(chǎn)檢，未行NIPT及產(chǎn)檢診斷，孕期彩超篩查未見明顯異常。2016年6月于當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院足月妊娠順產(chǎn)一活男嬰，產(chǎn)時產(chǎn)后無異常。新生兒出生后2+月夭折，考慮“顱內(nèi)感染、新生兒敗血癥可能”，未進(jìn)行進(jìn)一步檢查與處理;死因不明確。

二、2017年6月孕婦再次自然受孕一胎，于2017年10月于重慶西南醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心行NIPT篩查提示低風(fēng)險。孕期于當(dāng)?shù)貗D幼保健院定期產(chǎn)檢，2018年3月30日足月妊娠順產(chǎn)一活男嬰，產(chǎn)時產(chǎn)后無特殊。

2018年5月13日患兒“44天齡”，因“發(fā)熱”入住當(dāng)?shù)貗D幼保健院兒科，經(jīng)對癥支持治療后無好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)類噴射性嘔吐，考慮顱內(nèi)感染可能、感染病情加重轉(zhuǎn)入重慶兒童醫(yī)院。完善血培養(yǎng)、免疫功能等檢查，痰培養(yǎng)查見球菌。住院期間仍反復(fù)發(fā)熱、呼吸急促、神萎、奶量下降，考慮“1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：化膿性腦膜炎？ 2、敗血癥 3、原發(fā)性免疫缺陷??？4、新生兒遺傳代謝性疾?。?、支氣管炎6、先天性肺部疾??？7、重癥肺炎。予加強(qiáng)抗感染、多學(xué)科會診，行新生兒外周血免疫相關(guān)基因篩查（北京第三方基因監(jiān)測平臺）：①GATA2基因有一雜合突變，c.1160C>A（編碼區(qū)第1160號核苷酸有胞嘧啶變異為腺嘧啶），導(dǎo)致氨基酸改變p.T387N（第387號氨基酸有蘇氨酸變異為天冬酰胺），為錯義突變。于正常人群數(shù)據(jù)庫及HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫中未見報道，預(yù)測為有害，變異來源于母親。疾病表型：免疫缺陷癥21型、原發(fā)性淋巴水腫伴脊髓發(fā)育不良、急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征;遺傳方式：AD。②發(fā)現(xiàn)RFX5基因、TTC7A基因、VPS13B基因各有一雜合突變，遺傳方式AR，預(yù)測良性。據(jù)此考慮2次不良妊娠可能為具有遺傳特性的新生兒遺傳代謝性疾病及罕見病。

2018年8月23日再次就診當(dāng)?shù)貗D幼保健院遺傳咨詢門診，患兒及其父母三人行外周血遺傳性免疫系統(tǒng)疾病基因組合高通量測序檢測（浙江第三方檢測平臺），9月19日報告查見：①基因IKBKG-ex10 c.1167dupC（p.Glu390Argfs）有一半合子移碼突變，于CinVar數(shù)據(jù)庫收錄并注釋致病突變，考慮為臨床意義已知致病突變，疾病表型：少汗型外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷;無汗型外胚層發(fā)育不良伴淋巴水腫和免疫缺陷;免疫缺陷33;孤立型免疫缺陷;復(fù)發(fā)性孤立型侵襲性肺炎球菌病2，其中免疫缺陷33遺傳方式X連鎖隱性遺傳。②基因GATA2-ex7有一雜合突變，遺傳方式AD，臨床意義不明突變，疾病表型：免疫缺陷21;基因RFX-5有一雜合突變，遺傳方式AR，臨床意義不明突變，疾病表型：裸淋巴細(xì)胞綜合征2型C組;裸淋巴細(xì)胞綜合征2型E組。結(jié)合患兒臨床表型與多家醫(yī)院輔助檢查結(jié)果，考慮基因IKBKG-ex10為致病基因可能性大。受檢者及家系驗證為：患兒母親為基因IKBKG攜帶者，考慮免疫缺陷基因IKBKG-ex10突變來自于患兒母親。報告解讀時患兒已夭折，患兒母親表示已再次自然受孕。

進(jìn)一步了解患兒母親家系：

患兒母親曾有一姐姐，早年不明原因夭折;患兒母親有一弟弟，現(xiàn)正常。

咨詢告知：考慮患兒為遺傳性免疫缺陷癥，遺傳方式為X連鎖隱性遺傳，基因IKBKG-ex10突變?yōu)橐阎虏⊥蛔?，與患兒反復(fù)發(fā)熱、全身感染癥狀相符合;再次妊娠，子代仍可能發(fā)生免疫缺陷癥，男性發(fā)病率明顯高于女性，建議盡快上級醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷（羊水穿刺）篩查胎兒性別及致病基因位點。

孕婦經(jīng)遺傳咨詢后就診于西南醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，行羊水穿刺（染色體核型+SNP+FISH）：染色體核型分析未見染色體異常;基因組SNP芯片檢測未見已知致病拷貝數(shù)異常、X染色體P11.22區(qū)段重復(fù)1拷貝，長度約345Kb，考慮臨床意義未明變異;FISH檢測，13，16.18，21，22及性染色體數(shù)目未見異常;PCR+Sanger測序針對基因IKBKG目標(biāo)位點未檢出變異，考慮本次妊娠胎兒不受累。

同時，抽孕婦本人、丈夫、孕婦父母及弟弟五人外周血進(jìn)行IKBKG目標(biāo)位點變異家系驗證。

證實孕婦本人及孕婦母親，為IKBKG致病基因突變雜合攜帶者，再次明確家系遺傳規(guī)律。

告知：

本次妊娠胎兒羊水未檢出先證者致病基因變異，常染色體及性染色體均未見明顯異常，建議繼續(xù)妊娠，定期產(chǎn)檢，超聲隨訪胎兒發(fā)育情況。

妊娠結(jié)局及追蹤隨訪：

孕婦2019年4月30日于當(dāng)?shù)囟讒D幼保健院足月妊娠順產(chǎn)一活女嬰，產(chǎn)時產(chǎn)后無特殊，產(chǎn)后胎盤病檢：胎盤局部梗死及鈣化，無宮內(nèi)感染。

新生兒現(xiàn)已3+月齡大，于當(dāng)?shù)貗D幼保健院兒?？贫ㄆ隗w檢，發(fā)育正常。

病例分析總結(jié)：

1）該家庭3年連續(xù)妊娠3次，前2次妊娠新生兒出生后均低齡夭折，該家庭承受極大痛苦。但經(jīng)過正規(guī)及系統(tǒng)的遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷后終于獲得一健康新生兒。體現(xiàn)三級出生缺陷防控重要性。

2）該病例中，孕婦首次妊娠后未行遺傳相關(guān)篩查與咨詢，錯過新生兒死亡原因的驗證。第二次妊娠終止后新生兒再次發(fā)生重度感染，最終證實為先天性免疫缺陷癥，雖未能改變其夭折的結(jié)局，但卻明確了死因。并以第二個小孩作為先證者，經(jīng)過遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷，最終獲得一個健康新生兒，也可做為該家族生育二胎出生缺陷指導(dǎo)。

3）新生兒遺傳代謝性疾病很多表現(xiàn)為肺炎、腦炎等常見病，容易誤判為常規(guī)新生兒疾病。如果沒有遺傳相關(guān)知識，部分罕見病很容易漏診。遺傳相關(guān)知識的推廣與普及，迫在眉睫。