質(zhì)子泵抑制劑不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

韋立鋒

【中圖分類號(hào)】R543【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1672-3783（2020）03-09--01

質(zhì)子泵抑制劑（ PPI）作為抑酸劑常用于急、慢性消化系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防。質(zhì)子泵抑制劑（ PPI） 曾被認(rèn)為是一種相對(duì)安全、藥品不良反應(yīng)（ ADR）小的藥物。但近年來(lái)，隨著PPI在臨床的廣泛使用，甚至出現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象和濫用趨勢(shì)，其各種不良反應(yīng)的報(bào)道不斷增多，一些新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，本文擬對(duì)近幾年發(fā)現(xiàn)的新的、嚴(yán)重的ADR綜述如下，以期引起臨床足夠重視。

1 腸道感染

PPIs 的應(yīng)用與腸道感染的發(fā)生存在相關(guān)性。人體消化道是與外界相通的一個(gè)開(kāi)放系統(tǒng)，每日都會(huì)接觸到大量的病原微生物，但除幽門(mén)螺桿菌外，多數(shù)細(xì)菌無(wú)法適應(yīng)胃內(nèi)酸性環(huán)境。PPI可減少胃酸分泌，使得胃酸滅菌作用下降;延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，增加細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)，增加消化道以及全身感染的發(fā)生率，尤其是大劑量長(zhǎng)期使用的患者。常見(jiàn)感染包括難辨梭菌感染和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。朱苗苗等[1]的回顧性 Meta 分析顯示，使用 PPIs 患者艱難梭菌感染率明顯高于未使用 PPIs 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Watson 等[2]的多中心回顧性隊(duì)列研究也證實(shí)，長(zhǎng)期使用 PPIs 能顯著增加艱難梭菌感染的機(jī)會(huì)。可見(jiàn)，使用 PPIs 可能改變腸道微生物菌群，增加腸道受細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2 肺部感染

PPI的長(zhǎng)期應(yīng)用，使得胃內(nèi)長(zhǎng)期處于低酸狀態(tài)，對(duì)細(xì)菌的滅活作用下降，從而使胃內(nèi)處于有菌狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生生理性或病理性胃食管反流、或?qū)嵤┲委熜愿深A(yù)時(shí)（如放置胃管、氣管內(nèi)插管等），含菌胃內(nèi)容物會(huì)反流至咽喉部，隨之誤入肺，從而導(dǎo)致肺部感染。

近年來(lái)研究結(jié)果顯示，PPI 的應(yīng)用可增加社區(qū)獲得性肺炎或醫(yī)院獲得性肺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外一項(xiàng)基于23個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及 8 個(gè)觀察性研究的薈萃分析結(jié)果顯 示，PPI 的使用可增加肺炎發(fā)生的總體風(fēng)險(xiǎn) （ OR = 1.27，95% CI = 1.11 ～ 1.46，I2 = 90. 5% ）[3]。Hermos 等[4]對(duì)71 985 例應(yīng)用PPI的老兵的研究結(jié)果顯示，早期和大劑量應(yīng)用 PPI者的CAP患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Herzig 等[5]對(duì) 1676 例患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PPI的短期應(yīng)用與HAP存在著較大關(guān)系，PPI的使用增加了HAP的患病風(fēng)險(xiǎn)（OR = 2.7，95% CI=1.4～5.4）。

3 骨質(zhì)疏松癥

實(shí)驗(yàn)證明，服用PPI會(huì)導(dǎo)致胃酸過(guò)少，影響鈣離子在小腸的吸收，從而導(dǎo)致血鈣降低。有研究者認(rèn)為，服用PPI使 胃內(nèi)pH升高，影響食物中鈣的吸收，導(dǎo)致骨密度下降。早在 2010 年5月，F(xiàn)DA就發(fā)布了一項(xiàng)安全聲明，警惕PPI引起的潛在的骨折風(fēng)險(xiǎn)，并且建議PPI治療療程不宜超過(guò)14天，一年不超過(guò)3個(gè)療程。Paik等[6]納入55545例女性參與者的前瞻性研究結(jié)果顯示，PPI 的使用增加了椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著療程增加，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)也增加。

4 低鎂血癥

長(zhǎng)期使用 PPIs可導(dǎo)致低鎂血癥。甘國(guó)保和雷招寶[7]對(duì) 36 例由 PPIs 引起低鎂血癥患者的研究顯示，不同日常使用劑量的 PPIs 均可增加患者低鎂血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI 3個(gè)月以上會(huì)有低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。低鎂血癥是可能的不良反應(yīng)，發(fā)生頻率未知。嚴(yán)重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。因此，對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，特別是那些同服用地高辛或其他可能導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)考慮在開(kāi)始PPI治療前進(jìn)行血鎂濃度測(cè)定，并在治療期間定期檢查。

5 維生素B12缺乏

食物中維生素 B12需要經(jīng)過(guò)胃酸及胃蛋白酶水解才能與食物蛋白分離，游離維生素 B12與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合后在回腸末端被吸收。PPIs可升高胃內(nèi)pH值、降低胃內(nèi)酸度，通過(guò)影響胃蛋白酶和R蛋白的活性減少機(jī)體對(duì)食物維生素 B12的吸收。Lam 等[8]的研究顯示，與未服用 PPIs 患者相比，長(zhǎng)期服用 PPIs 患者發(fā)生維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高4倍。Feedberg等[9]對(duì)約21萬(wàn)人持續(xù)15年的隨訪調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PPIs使用 2 年以上患者維生素 B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 65%。由此可見(jiàn)，長(zhǎng)期服用 PPIs 患者是發(fā)生維生素 B12缺乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群。維生素 B12缺乏可導(dǎo)致癡呆、神經(jīng)損傷、貧血等多種嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，應(yīng)監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期使用 PPIs 患者的維生素 B12水平，必要時(shí)補(bǔ)充維生素 B12。

6 癡呆

PPIs 的使用可能與癡呆相關(guān)。Gomm 等[10]對(duì) 73 679 例 75 歲以上基線時(shí)未患癡呆患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中2950例連續(xù)服用 PPIs 超過(guò)18個(gè)月，以18個(gè)月作為一個(gè)隨訪周期，與未服用 PPIs 對(duì)照組相比，服用 PPIs 患者的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。長(zhǎng)期使用 PPIs導(dǎo)致癡呆的具體機(jī)制尚不明確，林素娜和厲有名[11]認(rèn)為，可能與PPIs 能夠改變?chǔ)?淀粉樣斑塊形成過(guò)程有關(guān)?，F(xiàn)有研究結(jié)論僅可提供PPIs與癡呆發(fā)生的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，并不能證明 PPIs 可直接導(dǎo)致癡呆，為了評(píng)估老年群體PPIs 與癡呆的因果關(guān)系，尚需隨機(jī)前瞻性的臨床研究證據(jù)。

7 急性間質(zhì)性腎炎

何謹(jǐn)[12]共檢索到9篇文獻(xiàn)15例關(guān)于泮托拉唑致急性間質(zhì)性腎炎的個(gè)案報(bào)道。男性多于女性，男女比例為2：1;50歲以上患者有11例（占73.33%）;大多數(shù)發(fā)生在用藥后3周（占66.67%）。結(jié)論：泮托拉唑致急性間質(zhì)性腎炎，可能與 性別、年齡、長(zhǎng)期反復(fù)用藥有關(guān)。因此，老年患者特別是老年男性患者使用該藥時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，盡可能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，隨著PPI的廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)生的不良事件有所增加。建議醫(yī)師在用藥前，應(yīng)明確用藥指征，評(píng)估患者的基礎(chǔ)狀況，優(yōu)化給藥方案，在不影響療效的前提下，盡可能選擇小劑量、短療程; 如病情需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)加強(qiáng)用藥期間的監(jiān)測(cè)，尤其是長(zhǎng)療程患者、老年患者及高?；颊撸?如心律失常、肝硬化等）。同時(shí)，醫(yī)院應(yīng)加

強(qiáng) PPI 的專項(xiàng)管理，定期對(duì) PPI 處方的合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，有條件的醫(yī)院最好能做到臨床藥師前置處方審核，使 PPI 的臨床應(yīng)用更合理。

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