糖尿病治療藥物的研究

張民霞

【摘 要】糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，致殘率高。其治療需要在控制飲食、適度運(yùn)動(dòng)和血糖監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物治療。本文主要介紹了糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展、新型降糖藥普拉林肽和新型復(fù)方制劑德古胰島素的臨床應(yīng)用。并展望了新的胰島素給藥途徑和新型靶向降糖藥的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】糖尿病;藥物治療;研究

【中圖分類號(hào)】R31【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1672-3783（2020）03-09--01

一、新型降糖藥物

糖尿病的診斷分型仍遵循世界衛(wèi)生組織1999年的標(biāo)準(zhǔn)，分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病，2型糖尿病是我國最常見的糖尿病類型。臨床應(yīng)用的降糖藥治療方案的選擇受多種因素的影響。目前，仍有40%-50%的糖尿病患者不符合HbAIc標(biāo)準(zhǔn)。因此，新型糖尿病藥物以其用藥方便、不良反應(yīng)少、靶向性強(qiáng)等特點(diǎn)將成為未來研究的重點(diǎn)。

（一）胰淀粉樣多肽類似物

普蘭林肽作為1型和2型糖尿病的輔助治療。其機(jī)制是通過延緩葡萄糖吸收，從而延緩胃排空，增加飽腹感，減少熱量攝入和體重;同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌，減少糖原的產(chǎn)生和釋放。普蘭林肽餐前皮下注射可在27分鐘內(nèi)達(dá)到峰值濃度。臨床可聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病，以15μg為起始量，逐步增至30～60μg，在患者耐受之前;但是，應(yīng)該注意的是，不允許混合注射，需要單獨(dú)注射，如果混合注射，有誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因此在使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖。在2型糖尿病中，基礎(chǔ)胰島素或口服藥物與血糖控制的聯(lián)合應(yīng)用仍然很差，可選擇普蘭林肽與餐時(shí)胰島素、α-糖苷酶抑制藥、二甲雙胍或格列奈類聯(lián)合使用，與磺脲類藥物合用后，低血糖發(fā)生率顯著增加;治療2型糖尿病，初始劑量為60μg，逐漸增加到120μg。普蘭林肽可使HbAIc降低0.3%-0.6%，體重減輕1-2公斤。

淀粉樣多肽類似物與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的常見不良反應(yīng)為低血糖反應(yīng)。此外，他們還可出現(xiàn)胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，靜脈注射可導(dǎo)致心動(dòng)過速等。

（二）新型復(fù)方制劑

德古胰島素是一種新的復(fù)合制劑，適用于單用基礎(chǔ)胰島素控制血糖仍較差，或不愿使用基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素聯(lián)合方案，或需要進(jìn)一步優(yōu)化治療的2型糖尿病患者。德古胰島素/利拉魯肽不僅能降低血糖，而且惡心、體重增加等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，改善血糖水平優(yōu)于單獨(dú)使用德谷胰島素。

二、胰島素給藥途徑及新型有特異性靶點(diǎn)降糖藥物

（一）胰島素種類及給藥途徑研究

在速效、短效、中效和長(zhǎng)效胰島素的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)效胰島素已逐漸應(yīng)用于臨床。2017年9月20日，有關(guān)部門正式批準(zhǔn)丹麥諾和諾達(dá)制藥公司開發(fā)生產(chǎn)的超長(zhǎng)效胰島素類似物諾和達(dá)上市，該產(chǎn)品對(duì)人體有穩(wěn)定的降血糖作用，超過42小時(shí)。由于作用時(shí)間長(zhǎng)，德谷胰島素提供更靈活的注射時(shí)間，而不受目前基礎(chǔ)胰島素每天固定注射時(shí)間的限制。研究顯示德谷胰島素能有效降低HbAIC和FPG，降糖作用的日間變異率為甘精胰島素的1/4，夜間嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較甘精胰島素低53%。諾和諾德谷胰島素釋放Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每天注射1次或每周注射三次，兩次治療均能使患者血糖控制，同時(shí)顯著降低糖尿病患者胰島素注射頻率;減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這是迄今為止世界上唯一的長(zhǎng)效胰島素試驗(yàn)。

由于個(gè)性化的血糖管理需要，多次皮下注射胰島素往往給患者的工作和生活帶來不便，嚴(yán)重影響患者對(duì)胰島素治療的依從性。無針胰島素注射器是一種靠壓力注射的設(shè)備，通過彈簧機(jī)械力、二氧化碳?xì)怏w或電釋放產(chǎn)生強(qiáng)烈的動(dòng)力，迅速推動(dòng)注射器前端的液體進(jìn)入安瓿內(nèi)，液體通過安瓿的前端孔徑為0.17毫米，以針狀的“液體”瞬間通過表皮細(xì)胞。與金屬針穿刺相比，無針注射器更舒適、安全，非常適合長(zhǎng)期注射胰島素的糖尿病患者。國產(chǎn)自主研發(fā)的 “快舒爾”無針胰島素注射器和“樂普”無針胰島素注射器臨床應(yīng)用效果好，操作簡(jiǎn)單安全。除止痛外，無針胰島素注射器也可避免皮下硬結(jié)和水腫。無針噴射以霧狀高速噴射，擴(kuò)散吸收效率高、均勻。同時(shí)，無創(chuàng)手術(shù)也避免了皮膚感染。但由于其價(jià)格昂貴，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

另外，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TTS）也正在研制中，如微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，利用微米級(jí)的是作用在皮膚表面的微針陣列大小，利用皮膚角質(zhì)層上的小孔增加藥物的經(jīng)皮吸收，是在皮下注射和透皮貼劑之間的一種微創(chuàng)經(jīng)皮藥物的方法，可以減少對(duì)皮膚的損傷，并且不引起疼痛。其缺點(diǎn)是皮膚的滲透性不大，要達(dá)到理想的治療效果精度有困難;二是釋放劑量不夠，因?yàn)獒尫潘俣嚷?，難以保證了治療效果。臨床上尚未應(yīng)用。

（二）新型有特異性靶點(diǎn)降糖藥物

不同降糖機(jī)制藥物的研究也取得了良好的進(jìn)展。例如，三嗪類衍生物imeflimin有三個(gè)與葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)的主要靶器官：肝臟、肌肉和胰腺。研究發(fā)現(xiàn)，imeflimin可以使糖尿病患者的糖耐量和胰島素敏感性正?；龠M(jìn)胰島素分泌。降低肝糖異生可能是2型糖尿病的新選擇。

羥類固醇脫氫酶1抑制藥BVT2733是一種新型、非甾體和選擇性I型IIβ-HSD1的小分子抑制藥，它可以改變胰島素靶組織中糖皮質(zhì)激素的作用，抑制肝臟和脂肪組織中可的松向活性皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)糖平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，該藥物仍處于臨床前研究階段。糖原合成酶激酶-3β是一種多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其功能主要包括調(diào)節(jié)糖原合成代謝、細(xì)胞分化和增殖，與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其抑制藥物已成為降糖藥物研究方向中的一個(gè)新的關(guān)注對(duì)象。

三、結(jié)語

總之，糖尿病是一種由多種因素引起的代謝性疾病，發(fā)病率高。降糖藥種類繁多，作用機(jī)制各異，決定了其不同的臨床特點(diǎn)和不良反應(yīng)。臨床醫(yī)生可以選擇越來越多的降糖藥物，他們需要投入更多的精力來研究糖尿病治療的進(jìn)展，掌握不同降糖藥物的降糖特性，考慮不良反應(yīng)、藥物成本和患者依從性，為患者提供科學(xué)、個(gè)性化的降血糖方案。

參考文獻(xiàn)

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