盧濤,郝建民,邱娟,張鑫,李春紅,孟憲英
(1.開封市婦幼保健院 婦產(chǎn)科,河南 開封 475000;2.開封市婦幼保健院 婦產(chǎn)科,河南 開封 475000;3.開封市中心醫(yī)院 婦科,河南 開封 475000;4.開封市第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科,河南 開封 475002)
多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是最常見的內分泌疾病之一,主要表現(xiàn)為雄激素過多、無排卵和多囊卵巢形態(tài)[1]。PCOS 通常與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和高胰島素血癥有關,且大多數(shù)患者肥胖或超重。由于胰島素可作為共促性腺激素發(fā)揮作用并通過其同源受體調節(jié)卵巢類固醇生成,因而IR 會促進雄激素產(chǎn)生。同樣,雄激素會改變典型靶組織中的胰島素作用并增加PCOS 患者的內臟肥胖[2-3]。輔酶Q10 或泛醌是一種脂溶性苯醌,具有維持連續(xù)氧化-還原循環(huán)能力,是有效的抗氧化劑。因此,本研究采用前瞻性、隨機對照研究評價輔酶Q10、維生素E 及二者聯(lián)合用藥對PCOS 患者IR 和性激素水平的影響,現(xiàn)報道如下。
選取2016 年10 月至2018 年9 月在該院治療的248 例PCOS 患者。診斷標準:根據(jù)歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學學會(ESHRE/ASRM)在2003 年制定的鹿特丹標準對PCOS 進行診斷。納入標準:符合上述PCOS 診斷標準;年齡20~40 歲;體重指數(shù) (body mass index,BMI) 為 25~35 kg/m2。排除標準:實驗前3 個月內服用了抗氧化劑、排卵誘導劑或口服避孕藥物等影響激素水平藥物的患者;更年期、孕婦或哺乳期患者。本研究經(jīng)過本院倫理委員會的批準同意,患者或家屬均簽署了知情同意書。
1.2.1 用藥方法 根據(jù)隨機數(shù)字表法,將248 例患者隨機分配為輔酶Q10 組、維生素E 組、輔酶Q10 聯(lián)合維生素E 治療組(聯(lián)合組)與安慰劑組(對照組),每組各62 例。輔酶Q10 組患者口服輔酶Q10 片(浙江萬晟藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批準文號:國藥準字H19994099)治療,劑量200 mg/d,3 次/d。維生素E 組患者服用維生素E 片(海南制藥廠有限公司生產(chǎn),批準文號:國藥準字H46020397)治療,劑量300 mg/d,3 次/d。聯(lián)合組患者同時服用輔酶Q10 片和維生素E 片治療,劑量同上。對照組患者只服用安慰劑。所有患者服用1 500 mg 劑量二甲雙胍片(先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批準文號:國藥準字H20050588),500 mg/次,3 次/d,所有患者均治療8 周?;颊咴? 周的干預期內保持常規(guī)水平的體力活動和飲食,在整個研究期間未應用任何可能影響生殖生理學的抗氧化補充劑、抗炎藥物和其他藥物。在研究開始和結束時收集飲食和體力活動數(shù)據(jù)。
1.2.2 指標收集 收集患者的臨床資料,包括人口統(tǒng)計學資料、膳食攝入量、代謝和激素指標。人口統(tǒng)計學資料包括年齡、身高、體重、BMI、體力活動水平;膳食攝入量包括能量、碳水化合物、蛋白質、維生素E、脂肪、飽和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA)、多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)、單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acid,MUFA)攝入量;代謝和激素指標包括:空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、穩(wěn)態(tài)模式評估法測定胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance, HOMA-IR)、總睪酮(totol testosterone,TT)、性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)、游離雄激素指數(shù)(free androgen index,FAI)、促黃體激素(luteinizing hormone, LH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、孕酮及雌二醇(estradiol,E2)。比較4 組患者基線期人口統(tǒng)計學資料和膳食攝入量。比較4 組患者治療后代謝和激素指標較治療前的變化及治療前、治療后各組患者代謝和激素指標的組間差異。采用線性回歸分析評價各變量與FAI 的相關性。
1.2.3 實驗室指標 所有患者均在月經(jīng)周期的第2~4 天抽取晨空腹靜脈血,對于閉經(jīng)者抽血時間隨意。以3 000 r/min 離心10 min,分離血清,-20℃冰箱凍存待檢。采用自動電化學發(fā)光免疫分析儀[型號:Cobas e601,羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司] 測定 FINS、LH、FSH、E2、SHBG 與 TT,試劑購于羅氏醫(yī)學診斷產(chǎn)品(上海)有限公司;采用全自動生化分析儀(型號:ACCESSDX1800,美國BECKMAN 公司)測定FBG,計算HOMA-IR。采用己糖激酶法測定FPG,試劑購于和光純藥工業(yè)株式會社;采用放射性免疫法測定TT、黃體酮,試劑購于貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司。
采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差表示,非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(第25 和75 四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,采用t檢驗或Mann-Whitney檢驗進行兩組間比較,采用方差分析進行多組間比較。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示,采用χ2檢驗進行組間比較。采用線性回歸分析評價各變量與FAI 的相關性。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
納入的 248 例患者平均年齡(27.32±5.29)歲 , 平 均 體 重 (75.17±9.25) kg。 平 均 BMI(29.08±3.45)kg/m2?;€期輔酶Q10 組、維生素E 組、聯(lián)合組、對照組患者的年齡、身高和體力活動水平比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。治療前后各組患者的體重、BMI 及其變化值比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。4 組患者的能量和營養(yǎng)素攝入量比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。
治療后,4 組患者的血清TT 和FAI 比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。見表1。
表1 治療前后各組代謝和激素參數(shù)比較
與對照組比較,輔酶Q10 組與聯(lián)合組患者治療后FPG 變化值顯著提高(均P<0.05);輔酶Q10組與聯(lián)合組患者治療后HOMA-IR 變化值較對照組與維生素E 組顯著提高(均P<0.05)。與輔酶Q10組比較,聯(lián)合組治療后HOMA-IR 變化值顯著提高;與對照組比較,輔酶Q10 組、聯(lián)合組與維生素E 組治療后TT 變化值均顯著提高(均P<0.05);聯(lián)合組治療后SHBG 變化值均較其他組顯著提高(均P<0.05)。見表2。
表2 各組調整后的代謝和激素參數(shù)變化值比較 M(P25,P75)
本研究進行線性回歸分析,以確定葡萄糖穩(wěn)態(tài)參數(shù)變化對FAI 變化的影響。結果表明,F(xiàn)PG、胰島素和HOMA-IR 與FAI 顯著相關(P=0.032,P=0.028,P<0.001)。見表3。
表3 線性回歸分析FAI 的相關因素
PCOS 患者的葡萄糖耐受通常較正常者降低,易患Ⅱ型糖尿病。本研究表明,PCOS 患者單獨服用輔酶Q10 或與維生素E 聯(lián)用8 周后,血清FPG和HOMA-IR 顯著降低。但單獨服用維生素E 的PCOS 患者HOMA-IR 變化不顯著。
此前相關研究評價了輔酶Q10 或維生素E 對PCOS 患者葡萄糖代謝的影響。SAMIMI 等[4]的研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者服用輔酶Q10(100 mg/d)12 周可顯著降低FPG(P=0.04)、血清胰島素濃度(P<0.001)和HOMA-IR(P=0.001),這一結果與本研究完全一致。輔酶Q10 在非酒精性脂肪肝病、糖尿病和代謝綜合征等不同病理條件下對葡萄糖穩(wěn)態(tài)有益[5]。SCHROEDER 等[6]的研究發(fā)現(xiàn) 輔酶Q10 對由白細胞介素1β(IL-1β)介導的對葡萄糖刺激的胰島素分泌抑制有阻斷作用。另外,較低劑量的輔酶Q10 在胰島前體細胞培養(yǎng)中起到潛在生長因子作用。輔酶Q10 還可通過調節(jié)胰島素和脂聯(lián)素受體以及葡萄糖轉運蛋白、酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇激酶來改善患者IR。
本研究表明,與單獨補充維生素E 或輔酶Q10 相比,維生素E 聯(lián)合輔酶Q10 可更有效改善PCOS 患者IR。在動物實驗中可找到這一作用的可能機制,LASS 等[7]的研究表明,輔酶Q10 喂養(yǎng)后的小鼠線粒體的輔酶Q10 水平顯著增加,線粒體α-生育酚含量也顯著增加。同時補充輔酶Q10 和α-生育酚比單獨補充任一抗氧化劑更有效。這種特殊關系是輔酶Q10 對α-生育酚的“保留/再生”作用的結果[8]。
在本研究中,補充輔酶Q10 和維生素E 導致血清孕酮水平升高(組內比較P值分別為0.013 和<0.001)。同時,補充輔酶Q10 可增加血清E2水平(P=0.006),本研究結果與 EI REFAEEY 等[9]的研究完全一致。
輔酶Q10 可改善卵巢功能的潛在機制,包括輔酶Q10 的抗氧化和抗細胞凋亡活性及其對線粒體中ATP 產(chǎn)生和膜穩(wěn)定的影響。輔酶Q10 可改善線粒體功能并讓線粒體恢復產(chǎn)生能量。線粒體能量產(chǎn)生對于類固醇激素的生物合成和正常生殖功能(包括卵母細胞成熟、受精和早期胚胎發(fā)育)至關重要。卵母細胞中的線粒體功能障礙與氧化磷酸化減少、線粒體產(chǎn)生ATP 相關,能導致生殖性能差,包括卵母細胞質量差,卵巢儲備減少,受精異常和胚胎植入前胚胎發(fā)育異常[10-11]。
綜上所述,本研究表明,PCOS 患者應用輔酶Q10 或與維生素E 聯(lián)合應用能改善血清FPG、胰島素、HOMA-IR 和TT 水平,只有兩種藥物聯(lián)用才會影響SHBG 濃度。PCOS 患者持續(xù)8 周補充輔酶Q10(聯(lián)合或不聯(lián)合維生素E)可改善血清FPG,降低胰島素和TT 水平。