成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者化療期間院內(nèi)感染的病原菌分布和耐藥情況、危險(xiǎn)因素分析

陳曉敏，唐柳，劉洋，黃純蘭

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是一種起源于B/T淋巴細(xì)胞的惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病。異常增生的原始細(xì)胞在骨髓聚集并抑制正常造血功能，造成貧血、發(fā)熱、感染、出血等相關(guān)癥狀。近年ALL療效有了顯著改善[1,2]，但成人ALL治愈率仍較低，在20%～40%[3,4]。成人ALL疾病本身即可導(dǎo)致患者免疫功能障礙[5,6]，且住院治療期間化療藥物及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用也會(huì)造成不同程度的免疫抑制，使得治療期間或治療后醫(yī)院感染不斷增加?；熎陂g及化療后感染導(dǎo)致ALL患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、心理負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重，同時(shí)也可能影響化療療效甚至增加患者死亡率。因此，對(duì)成人ALL化療期間院內(nèi)感染的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，制定具有針對(duì)性的預(yù)防和治療措施，對(duì)提高ALL療效及患者生存質(zhì)量具有重大意義。本研究回顧性分析了52例成人ALL化療期間院內(nèi)感染的病原菌分布、耐藥情況，并探討了院內(nèi)感染危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2015年1月～2018年9月收治接受化療的成人ALL患者52例，均完善血液及骨髓組織化學(xué)染色、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及遺傳學(xué)(MICM)檢查后明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床資料完備無(wú)缺失；②患者無(wú)其他惡性腫瘤或嚴(yán)重心腦血管疾病。其中男25例、女27例，年齡18～67(33.37±14.16)歲。52例成人ALL患者共接受化療109例次，其中獲得完全緩解42例次、未獲得完全緩解67例次?；颊甙l(fā)生院內(nèi)感染67例次，其中26例次為多部位感染，共發(fā)生96例次感染；肺部感染53例次(55.2%)、敗血癥14例次(14.6%)、上呼吸道感染10例次(10.4%)、腸道感染7例次(7.3%)、口腔感染3例次(3.1%)、肛周感染3例次(3.1%)、皮膚感染3例次(3.1%)、泌尿系感染2例次(2.1%)、結(jié)膜感染1例次(1.0%)。未獲得完全緩解患者采用DCVLP(柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+左旋門(mén)冬酰胺+強(qiáng)的松)方案，獲得完全緩解患者采用大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案?；颊唧w溫大于38.5 ℃時(shí)采血液標(biāo)本，完善痰液或其他分泌物培養(yǎng)，同時(shí)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

1.2 分析方法 收集化療期間院內(nèi)感染患者痰液或其他分泌物培養(yǎng)結(jié)果、藥敏試驗(yàn)結(jié)果。采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic 回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 成人ALL患者化療期間院內(nèi)感染病原菌分布、病原菌耐藥情況 67例次感染中有63例次采集標(biāo)本(血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、大便培養(yǎng)、尿培養(yǎng)及其他分泌物培養(yǎng))并送實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng),獲得病原菌36株,陽(yáng)性率為57.14%,其中包括革蘭陰性菌20株、革蘭陽(yáng)性菌10株、真菌6株。革蘭陰性菌以肺炎克雷伯桿菌[9例(25.0%)]、大腸埃希菌[5例(13.9%)]為主，革蘭陽(yáng)性菌以草綠色鏈球菌[2例(5.6%)]、表皮葡萄球菌[2例(5.6%)]及溶血性葡萄球菌[2例(5.6%)]為主，真菌以白色念珠菌[4例(11.1%)]為主。另外包括鮑曼/溶血不動(dòng)桿菌2例、洛菲不動(dòng)桿菌1例、銅綠假單胞菌1例、嗜麥芽窄食單胞菌1例、普通變形桿菌1例、人葡萄球菌人亞種1例、模仿葡萄球菌1例、屎腸球菌1例、停乳鏈球菌1例、熱帶念珠菌1例、煙曲霉菌1例。急性淋巴白血病患者化療期間出現(xiàn)感染檢出的革蘭陰性菌對(duì)青霉素類及頭孢類抗生素普遍耐藥，其中大腸埃希菌對(duì)氨芐青霉素耐藥率達(dá)100%，對(duì)頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、復(fù)方新諾明、環(huán)丙氟哌酸及氨曲南耐藥率達(dá)80%；鮑曼/溶血不動(dòng)桿菌及部分大腸埃希菌耐藥譜廣，僅對(duì)碳青霉烯類及舒普深敏感；檢出菌中革蘭陰性菌對(duì)美羅培南耐藥率僅為5%。出現(xiàn)感染所檢出的革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢曲松、環(huán)丙氟哌酸耐藥率高達(dá)80%以上，對(duì)利奈唑胺、利福平、奎奴普丁、萬(wàn)古霉素全部敏感。

2.2 急性ALL患者化療期間院內(nèi)感染危險(xiǎn)因素分析 急性ALL患者化療期間感染與化療期間非感染者住院時(shí)間、白細(xì)胞數(shù)目、中性粒細(xì)胞數(shù)目、粒缺持續(xù)時(shí)間、白蛋白、前白蛋白、D-二聚體、血小板、血紅蛋白及疾病是否獲得完全緩解比較，P均<0.01，見(jiàn)表1。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞數(shù)目、白蛋白水平及疾病是否獲得完全緩解是成人ALL化療期間發(fā)生院內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 成人ALL患者化療期間院內(nèi)感染危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果(例次)

表2 成人ALL患者化療期間院內(nèi)感染危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)ALL患者化療期間發(fā)生院內(nèi)感染的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：院內(nèi)感染的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其中病原學(xué)檢出菌以條件致病菌為主，與苑蕾等[7]的研究結(jié)果一致；且檢出菌存在嚴(yán)重耐藥情況，對(duì)青霉素類及頭孢類抗生素普遍耐藥，其中大腸埃希菌對(duì)氨芐青霉素耐藥率達(dá)100%，對(duì)頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、復(fù)方新諾明、環(huán)丙氟哌酸及氨曲南耐藥率達(dá)80%，而對(duì)美羅培南及亞胺培南耐藥率非常低。在條件致病菌中以大腸埃希菌為主，柯薈等[8]的研究結(jié)果也證實(shí)惡性血液系統(tǒng)疾病化療期間粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者腸桿菌感染顯著增多,腸桿菌可能成為粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱患者的潛在致病菌。考慮可能由于免疫功能紊亂及化療藥物的使用，導(dǎo)致腸道屏障結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，sIgA分泌受抑制，合成sIgA的漿細(xì)胞數(shù)量也減少，促使腸道內(nèi)腸桿菌、腸球菌、不動(dòng)桿菌、假單胞菌及真菌等增多并移位，刺激免疫防御而使感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[9,10]。有研究[11]表明，腸道微生物多樣性改變與否可能有助于評(píng)估ALL化療期間感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腸道微生物與免疫系統(tǒng)相互依賴，相互促進(jìn)[12]。因此為預(yù)防及減少ALL患者化療發(fā)生感染，需在化療前及化療過(guò)程中補(bǔ)充益生菌，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)；一旦發(fā)生感染，需及時(shí)送檢合格標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以獲更精準(zhǔn)抗感染治療方案，在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果尚未回示前，臨床醫(yī)師可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)采取及時(shí)及強(qiáng)有力的抗感染治療方案，這對(duì)控制感染具有關(guān)鍵性作用。

本研究中Logistic多因素分析顯示，白細(xì)胞數(shù)目減少是成人ALL患者化療期間院內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。ALL患者本身白細(xì)胞免疫防御功能不足，表現(xiàn)為具有免疫抑制作用的CD4+CD25+Treg細(xì)胞及其與瘤細(xì)胞共同分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等免疫抑制因子的高表達(dá)以及輔助T淋巴細(xì)胞1型/2型(Th1/Th2)比例失衡等[13]；中性粒細(xì)胞的趨化及吞噬功能減低。而進(jìn)一步的強(qiáng)化療方案及長(zhǎng)期激素的使用使患者出現(xiàn)骨髓造血功能及機(jī)體免疫功能進(jìn)一步抑制[14]。劉秋玲等[15]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)化療期間應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可明顯縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，降低感染發(fā)生率，縮短發(fā)熱時(shí)間。因此適時(shí)使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，將降低ALL院內(nèi)感染率，同時(shí)保障患者化療的順利進(jìn)行，為盡早取得完全緩解提供機(jī)會(huì)。

本研究Logistic多因素分析顯示疾病是否取得完全緩解是ALL化療期間發(fā)生感染的獨(dú)立影響因素。初治及多次化療均未取得完全緩解的患者本身腫瘤負(fù)荷重，細(xì)胞免疫功能存在嚴(yán)重障礙；誘導(dǎo)緩解期化療方案其中最主要的方案包含長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素等構(gòu)成的方案，包含或不包含左旋門(mén)冬酰胺酶，部分方案還包含環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巰嘌呤和依托泊苷[16]。臨床多采用多藥聯(lián)合強(qiáng)化療方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，以期更早獲得完全緩解，提高患者生存率。因此化療期間患者骨髓抑制更為嚴(yán)重，并發(fā)感染的概率也因此增加。另外，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于合并白蛋白降低的ALL化療期間感染率明顯增高?；颊咦≡浩陂g不存在肝膽疾患，化療期間由于強(qiáng)化療藥物作用致嚴(yán)重胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、厭食等，故住院期間患者容易發(fā)生白蛋白合成不足及丟失過(guò)多等情況。而血清白蛋白是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)之一，不僅有維持血漿膠體滲透壓的作用，同時(shí)是各種內(nèi)源性及外源性物質(zhì)的載體。對(duì)于ALL患者，白蛋白低，特別是當(dāng)白蛋白≤35 g/L時(shí)，機(jī)體抵抗力明顯下降，易合并發(fā)生感染。同時(shí)，低蛋白血癥可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生水腫，易于感染擴(kuò)散，加重感染。而嚴(yán)重的感染也將進(jìn)一步使白蛋白降低，可能與以下原因相關(guān)：肝臟降低合成白蛋白而優(yōu)先合成急性相蛋白(如C反應(yīng)蛋白)[17]；白蛋白從血管內(nèi)到血管外的分布速率明顯增加[18]；膿毒血癥時(shí)機(jī)體代謝增加，白蛋白作為能量物質(zhì)被消耗[19]。因此白蛋白水平與患者是否發(fā)生感染及感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。對(duì)于合并低白蛋白血癥的患者予以營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，必要時(shí)可予以輸注白蛋白以降低感染發(fā)生率。文獻(xiàn)報(bào)道，化療方案也對(duì)于成人急性ALL患者化療期間院內(nèi)感染有影響，但由于本院處于云貴川交界處，收治的部分患者家庭經(jīng)濟(jì)情況多困難，受教育程度不高，初次確診后的治療方案、化療次數(shù)及化療藥物累積量無(wú)法正確提供，因此對(duì)患者化療藥物累積量及化療次數(shù)方面的統(tǒng)計(jì)存在一定的困難，無(wú)法正確評(píng)估化療方案在其中的作用。

綜上所述，成人ALL患者化療期間發(fā)生院內(nèi)感染，其主要病原菌為革蘭陰性菌，以肺炎克雷伯桿菌及大腸埃希菌多見(jiàn)，且具有嚴(yán)重耐藥情況，對(duì)青霉素類及頭孢類抗菌藥物普遍耐藥，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物敏感。白細(xì)胞數(shù)、白蛋白水平及疾病是否獲得完全緩解是成人ALL化療期間發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對(duì)ALL成人患者化療期間發(fā)生院內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)造血功能的恢復(fù)及營(yíng)養(yǎng)支持，盡快取得完全緩解，可以減少其化療期間院內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中尚有局限性:首先，未對(duì)化療藥物累積量、激素應(yīng)用累積量等相關(guān)的臨床資料進(jìn)行分析，在此后的研究中，可進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，完善相關(guān)臨床資料；其次本文樣本量偏少，后期我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間以更好地探討成人ALL患者于化療期間發(fā)生院內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素。