非小細(xì)胞肺癌RAGE/S100P與STAT3/Pim1表達(dá)及意義

于潔　孫威　高蘇蘇　牟滄浪　張亞楠　于文成

[摘要]目的 探討非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）/S100P、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達(dá)及其意義。

方法收集NSCLC及其癌旁組織標(biāo)本各40例，應(yīng)用Westernblot方法和RT-PCR方法檢測(cè)其RAGE、S100P、STAT3和Pim1的表達(dá)，并分析不同臨床病理特征病人的表達(dá)差異。

結(jié)果

肺癌組織中RAGE蛋白表達(dá)明顯低于癌旁正常組織，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.756，P<0.05）;S100P、STAT3和Pim1蛋白在肺癌組織中表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.414～10.141，P<0.05）。RT-PCR結(jié)果顯示，與癌旁正常組織相比，RAGEmRNA在癌組織中表達(dá)明顯減少（t=21.530，P<0.05），而S100P、STAT3、Pim1mRNA在癌組織中表達(dá)明顯增多（t=10.430～13.640，P<0.05）。RAGEmRNA表達(dá)量在腺癌組織中高于鱗癌組織，在高中分化組織中表達(dá)高于低分化組織，在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中表達(dá)明顯低于不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.157～2.908，P<0.05）。S100PmRNA在鱗癌組織中的表達(dá)高于腺癌組織，在低分化組織中表達(dá)高于高中分化組織，在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中的表達(dá)高于不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.132～2.590，P<0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，NSCLC組織RAGE表達(dá)與S100P表達(dá)、STAT3表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.430、-0.417，P<0.05），STAT3表達(dá)與S100P表達(dá)、S100P表達(dá)與Pim1表達(dá)、Pim1表達(dá)與miR-21表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.324～0.337，P<0.05）。

結(jié)論RAGE、S100P及STAT3、Pim1可能參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展。

[關(guān)鍵詞]癌，非小細(xì)胞肺;高級(jí)糖化終產(chǎn)物受體;S100蛋白;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3;Pim1

[中圖分類號(hào)]R730.26

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]2096-5532（2020）01-0040-05

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均較高的一種惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌病人的80%～85%[1]。多數(shù)病人早期無(wú)明顯癥狀及體征，就診時(shí)多處于中晚期，治療困難，預(yù)后較差。早期肺癌治療以手術(shù)切除為主，中晚期肺癌手術(shù)切除配合放化療、靶向治療及免疫治療等綜合措施[2-3]。肺癌發(fā)生發(fā)展涉及多種細(xì)胞因子、多條信號(hào)通路，其發(fā)病機(jī)制一直是研究熱點(diǎn)。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）是一種跨膜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，屬于免疫球蛋白超家族，與相關(guān)配體結(jié)合后，會(huì)激活胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[4-5]。RAGE在惡性腫瘤如肝癌、胃癌、胰腺癌及前列腺癌等的表達(dá)異常增加，與癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及腫瘤的分期和預(yù)后等密切相關(guān)[6-10]。S100蛋白（S100P）屬于鈣結(jié)合蛋白家族，可以與RAGE結(jié)合介導(dǎo)腫瘤如黑色素瘤的發(fā)生[11-12]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）為常見(jiàn)癌基因之一，其異常激活與腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)密切相關(guān)[13-14]。Pim-1是一種癌基因，有研究表明Pim-1是細(xì)胞因子信號(hào)通路傳導(dǎo)的下游效應(yīng)因子，能夠通過(guò)改變細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的活性而縮短細(xì)胞周期，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[15]。本文研究采用Westernblot和RT-PCR方法，分別檢測(cè)NSCLC病人癌組織及其癌旁組織中RAGE、S100P、STAT3和Pim1蛋白和基因表達(dá)，分析其在病人不同臨床病理特征下的差異性表達(dá)，旨在探討以上因子在NSCLC中的表達(dá)和意義。

1材料與方法

1.1標(biāo)本及其來(lái)源

標(biāo)本來(lái)自2018年4—8月青島大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科手術(shù)切除且病理證實(shí)為NSCLC的病人（均由兩位病理醫(yī)師獨(dú)立診斷），共40例，男24例，女16例;年齡43～81歲，中位年齡61歲。病人臨床資料完整，術(shù)前均未行其他抗腫瘤治療。標(biāo)本為每例病人的肺癌組織及對(duì)應(yīng)的癌旁正常肺組織（距癌灶邊緣5cm）。研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得病人知情同意書(shū)。

1.2RAGE、S100P、STAT3等蛋白表達(dá)檢測(cè)

采用Westernblot方法進(jìn)行檢測(cè)。取凍存肺組織，每250mg組織加入1mLRIPA裂解液，使用勻漿器于冰上研磨組織靜置30min;4℃、12000r/min離心10min，取上清液;行SDS-PAGE凝膠電泳，濕轉(zhuǎn)法轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，然后用50g/L脫脂奶粉封閉2h，分別加入含對(duì)應(yīng)一抗Anti-RAGE、Anti-S100P、Anti-STAT3、Anti-Pim1（賽爾生物，天津）的Blotto，4℃搖床孵育過(guò)夜;再加入HRP標(biāo)記山羊抗兔IgG二抗（abcam，USA）Blotto于37℃室溫下靜置孵育1.5h，將膜置于TBST溶液中搖動(dòng)漂洗5min，共4次;WesternLightningTMChemiluminescenceReagent

顯色劑（PerkinElmer，美國(guó)）中顯色30s。

[JP3]最后用LabWorksTM凝膠成像及分析系統(tǒng)（UVP，美國(guó)）進(jìn)行攝像，計(jì)算各組蛋白條帶的灰度值，以其表示各蛋白表達(dá)。

1.3RAGE、S100P、STAT3及Pim1mRNA表達(dá)檢測(cè)

采用RT-PCR方法。充分研磨凍存NSCLC組織及癌旁正常肺組織，加入適量裂解液，離心，取上清液，應(yīng)用Trizol法提取組織總RNA;將3μL總RNA加入到13.5μL反應(yīng)體系中進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄，得到cDNA。熒光定量PCR（Takara，Japan）方法擴(kuò)增RAGE、S100P、STAT3、Pim1及β-actin、U6sn-RNA基因。循環(huán)參數(shù)為：94℃、4min;94℃、30s，56℃、30s，72℃、30s;共40個(gè)循環(huán)。各樣品目的基因和管家基因分別進(jìn)行熒光定量PCR反應(yīng)。目的基因擴(kuò)增產(chǎn)物的相對(duì)含量用2-△△Ct表示。各基因引物序列見(jiàn)表1。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料結(jié)果用[AKx-D]±s形式表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩種組織中RAGE、S100P、STAT3及Pim1蛋白表達(dá)比較與癌旁正常組織相比，肺癌組織中RAGE蛋白表達(dá)明顯減少（t=5.756，P<0.05），S100P、STAT3、Pim1蛋白表達(dá)明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.414～10.141，P<0.05）。見(jiàn)圖1、表2。

2.2肺癌以及癌旁組織中RAGE、S100P、STAT3及Pim1mRNA表達(dá)比較

與癌旁正常組織相比較，肺癌組織中的RAGEmRNA表達(dá)明顯減少，S100P、STAT3以及Pim1mRNA表達(dá)明顯增多，差異有顯著性（t=10.430～21.530，P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3不同臨床病理參數(shù)肺癌病人RAGE、S100P基因的差異性表達(dá)

RAGE和S100PmRNA表達(dá)與肺癌病人的性別、年齡、癌組織大小均無(wú)關(guān)（P>0.05）;腺癌組織RAGEmRNA表達(dá)明顯高于鱗癌組織，高中分化組織表達(dá)高于低分化組織，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌組織中的表達(dá)明顯低于不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.157～2.908，P<0.05）;S100PmRNA在鱗癌組織中的表達(dá)明顯高于腺癌組織，在低分化組織中的表達(dá)明顯高于高中分化組織，在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中的表達(dá)明顯高于不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.132～2.590，P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4NSCLC組織RAGE、S100P與STAT3/Pim1及miR-21表達(dá)相關(guān)性

NSCLC組織中RAGE的表達(dá)與S100P表達(dá)、STAT3表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.430、-0.417，P<0.05），STAT3表達(dá)與S100P表達(dá)、S100P表達(dá)與Pim1表達(dá)、Pim1表達(dá)與miR-21表達(dá)均呈正相關(guān)（r=0.324～0.337，P<0.05）。

3討論

RAGE作為一種模式識(shí)別受體，可以與多種配體結(jié)合介導(dǎo)疾病的發(fā)生發(fā)展。RAGE在肺泡上皮細(xì)胞中呈高表達(dá)，維持肺泡的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性，介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞與基底膜的黏附;RAGE減少可導(dǎo)致去極化和去分化，細(xì)胞功能破壞，與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移有關(guān)[16]。已有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RAGE在胃癌、胰腺癌、乳癌等中高表達(dá)[6，8-9]，但在肺癌組織中低表達(dá)，被認(rèn)為發(fā)揮抑癌基因的作用[5]。目前，對(duì)于RAGE-配體結(jié)合在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制的研究越來(lái)越多，其主要的配體S100家族在其中發(fā)揮著重要的作用[17]。S100P與RAGE結(jié)合后可以導(dǎo)致ERK1/2發(fā)生磷酸化，激活MAPK/ERK信號(hào)途徑[18]。有研究表明，S100P在結(jié)腸癌、胰腺癌等高表達(dá)[19-21]，S100P可能通過(guò)與整合素α7相互作用活化激酶FAK和AKT而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[22]。在體實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Keap1-Nrf2軸可以通過(guò)靶向S100P而抑制肺腺癌的遷移和進(jìn)展[23];AGER/RAGE介導(dǎo)的自噬可能通過(guò)IL-6/STAT3信號(hào)途徑促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生[24]。本文研究結(jié)果表明，肺癌組織RAGE蛋白表達(dá)低于正常組織，S100P、STAT3和Pim1蛋白表達(dá)明顯高于正常組織。此外，我們還發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，肺癌組織中RAGEmRNA表達(dá)明顯減少，S100P、STAT3、Pim1mRNA表達(dá)明顯增多，與其蛋白水平表達(dá)情況一致。說(shuō)明肺癌病人RAGE表達(dá)減少，S100P、STAT3、Pim1表達(dá)增多。有研究發(fā)現(xiàn)RAGE在肺癌組織中表達(dá)較低[5]，基因芯片技術(shù)篩選出的差異性基因包括S100P等參與早期NSCLC[25]，JAK/STAT3活化參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展[26]，Pim1在肺腺癌中過(guò)表達(dá)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)[27]，本文研究結(jié)果與以上文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。本文分析了不同臨床病理參數(shù)NSCLC病人RAGE和S100PmRNA表達(dá)差異，結(jié)果顯示RAGE、S100P表達(dá)在不同年齡、性別、腫瘤大小病人間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RAGE在NSCLC腺癌中表達(dá)較高，S100P在鱗癌中表達(dá)較高，提示兩者可能與肺癌的病理形態(tài)特征有關(guān);RAGE在高中分化NSCLC組織中表達(dá)較高，在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC組織中表達(dá)較高;而S100P在低分化NSCLC組織中表達(dá)較高，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織中表達(dá)較高，提示兩者可能影響腫瘤的生物學(xué)行為，其異常表達(dá)可能與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。RAGE在正常肺組織中高表達(dá)，可發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)功能和黏附分子的作用，維持正常細(xì)胞的增殖、代謝、死亡等;在某些內(nèi)外刺激的作用下被降解或表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致其調(diào)控的下游分子異常表達(dá)介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。結(jié)合對(duì)其他惡性腫瘤的研究，RAGE及其配體S100P在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制復(fù)雜，在NSCLC中兩者可能存在不同于其他腫瘤中的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制或者拮抗作用，其對(duì)腫瘤的作用可能具有雙向性，具體作用取決于組織細(xì)胞的類型、細(xì)胞所處的微環(huán)境和相應(yīng)的上下游分子等，有待進(jìn)一步證實(shí)。

MELOCHE等[28]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，STAT3可以依賴RAGE激活Pim1，通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NFAT的表達(dá)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和抗凋亡;RAGE低表達(dá)可減少STAT/Pim1/NFAT的活化，逆轉(zhuǎn)大鼠損傷的冠脈血管重塑。BLOCK等[29]對(duì)胰腺癌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以激活STAT3，上調(diào)Pim1的表達(dá)，同時(shí)IL-6的表達(dá)也會(huì)因此升高，從而對(duì)腫瘤的進(jìn)展產(chǎn)生正反饋的作用。結(jié)腸癌組織中氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧可抑制JAK2/STAT3通路，從而抑制Pim1的表達(dá)。Pim1作為原癌基因其表達(dá)下調(diào)會(huì)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，使其侵襲轉(zhuǎn)移受限，從而達(dá)到治療的目的[30]。本文相關(guān)性分析顯示，RAGE與S100P、STAT3可能存在拮抗作用，S100P、STAT3和Pim1存在協(xié)同作用。結(jié)合以上文獻(xiàn)報(bào)道及本文研究結(jié)果，推測(cè)RAGE、S100P、STAT3和Pim1及其他下游因子等信號(hào)通路可能參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

NSCLC的發(fā)生發(fā)展是多因子、多因素共同作用的結(jié)果，其確切機(jī)制目前還不明確。RAGE、S100P、STAT3和Pim1具有調(diào)控細(xì)胞增殖、侵襲、分化和凋亡等重要作用，但是其在肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的確切作用尚不清楚，與臨床疾病發(fā)展之間的關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）