精準(zhǔn)醫(yī)療狙殺癌癥

戴維·H.弗里曼 張文智

| 精準(zhǔn)醫(yī)療，救人一命 |

對(duì)于無數(shù)患者來說，精準(zhǔn)醫(yī)療正在改寫他們的癌癥故事，52歲的琳達(dá)·博伊德即是一例。

博伊德原是一位精力充沛的職業(yè)治療師，有一次她和家人去夏威夷度假，一家人在海灘上玩得不亦樂乎，然而博伊德總是感覺身體疲憊。等她回到俄亥俄州哥倫布市的家里時(shí)，身上的皮膚已經(jīng)發(fā)黃。在一位腫瘤專家那里，她被確診為膽管癌晚期。醫(yī)生告訴她，化療或手術(shù)已經(jīng)無濟(jì)于事了，他所能做的只是讓她生命中的最后幾個(gè)月過得不那么痛苦。

對(duì)于這樣的診斷結(jié)果，博伊德的丈夫無法接受，他在俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心找到一位負(fù)責(zé)研究胃腸道癌實(shí)驗(yàn)藥物的醫(yī)生，然后博伊德報(bào)名參加了這位醫(yī)生主持的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。醫(yī)生對(duì)博伊德體內(nèi)的腫瘤進(jìn)行了基因測(cè)試，結(jié)果顯示，有一種名為FGFR（細(xì)胞表面成纖維生長(zhǎng)因子受體）的基因發(fā)生了突變，這可能刺激了腫瘤的生長(zhǎng)。醫(yī)生給她服用了一種名為BGJ398的實(shí)驗(yàn)藥物，以抑制因FGFR突變而產(chǎn)生的負(fù)面作用。令人高興的是，博伊德的癥狀消失了，腫瘤停止生長(zhǎng)，體重也恢復(fù)正常。

這已經(jīng)是三年前的事情了。如今，博伊德每每講到這些仍然難掩興奮，“我現(xiàn)在基本上過著正常的生活。”她說，“我剛剛參加了兒子的高中畢業(yè)典禮，我覺得自己過去一年做的事情比得病之前那么多年做的還要多?！?/p>

隨著一些抗癌新藥從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床試驗(yàn)，與博伊德相似的故事正在美國(guó)各地上演。

或許，癌癥患者一刀切地接受放療和化療的時(shí)代將很快成為過去式。醫(yī)生正在以更加細(xì)致的態(tài)度來看待藥物和療法，考慮它們具體會(huì)在哪位病人、哪種癌癥上起效，這種所謂“精準(zhǔn)醫(yī)療”或曰“個(gè)性化醫(yī)療”的理念，歸根結(jié)底就是，醫(yī)生通過基因檢測(cè)（既檢測(cè)病人又檢測(cè)癌癥腫瘤）來確定到底哪種藥物或療法最能見效。

俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心內(nèi)的詹姆斯癌癥醫(yī)院及索羅夫研究所

盡管當(dāng)下正在進(jìn)行將精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)用于多種疾病治療的培訓(xùn)，不過人們感受最強(qiáng)烈的還是它們?cè)诎┌Y治療方面的影響力。研究者正在創(chuàng)建一個(gè)能夠清晰表現(xiàn)腫瘤內(nèi)的基因及基因突變的清單，且不斷更新，然后為病人匹配最能阻止腫瘤生長(zhǎng)的藥物。目前，被藥物作為標(biāo)靶發(fā)起攻擊的癌癥基因有數(shù)十種，研究者還在對(duì)另外數(shù)百種加緊研究。對(duì)于此前被認(rèn)為實(shí)質(zhì)上宣判患者死刑的一些癌癥，治療前景也已經(jīng)大為改觀：大約一半肺癌患者在接受了一種新型的基因匹配療法后反應(yīng)良好，在他們當(dāng)中，又有一半人沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的狀況。FGFR抑制劑，也就是救了博伊德的那種藥物，不僅在治療膽管癌方面表現(xiàn)出效果，而且對(duì)于膀胱癌、肺癌、乳腺癌和子宮癌等也都有療效。塞米克·羅伊喬德哈里是那位救了博伊德一命的腫瘤學(xué)家，他說：“我們現(xiàn)在僅是針對(duì)FGFR抑制劑就啟動(dòng)了六項(xiàng)試驗(yàn)，到今年年底會(huì)有20項(xiàng)?！?h4>| 人工智能，梳理數(shù)據(jù) |

數(shù)十年來，精準(zhǔn)醫(yī)療在癌癥研究領(lǐng)域斷斷續(xù)續(xù)取得的進(jìn)步著實(shí)令人欣喜，但不要搞錯(cuò)：并沒有實(shí)現(xiàn)“治愈”癌癥，藥物甚至連接近擊敗癌癥的效果都沒達(dá)到。那些被確診為癌癥晚期——即癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移——的患者，只有1/10的人擁有目前已知能使其所患癌癥易受新藥干擾的基因。“我們的目標(biāo)是向所有患者提供一種基于基因測(cè)試的全新療法，但在當(dāng)下，我們還不清楚該如何向接受我們基因測(cè)試的那其余9/10的患者提供一種專門療法?！绷_伊喬德哈里說。

絕大多數(shù)患者被排斥在這1/10的機(jī)會(huì)之外。許多醫(yī)生在這一領(lǐng)域仍然缺乏相關(guān)的專業(yè)知識(shí)，無法進(jìn)行沒準(zhǔn)能叩開一項(xiàng)精準(zhǔn)療法大門的基因檢測(cè)。費(fèi)用也是一只攔路虎：保險(xiǎn)公司沒有為類似實(shí)驗(yàn)提供足夠的理賠保障。美國(guó)每年有近200萬人被診斷出患有癌癥，然而精準(zhǔn)醫(yī)療最多只能為數(shù)個(gè)百分點(diǎn)的患者提供幫助，而在全球每年1700萬的新增癌癥患者中，這個(gè)比例就更小了。

為了增加有資格接受基因檢測(cè)治療的病人的數(shù)量，醫(yī)生們轉(zhuǎn)而求助于人工智能?；驒z測(cè)會(huì)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，以至于一大群博士也不能完全搞明白，而處理這些海量數(shù)據(jù)卻是人工智能的長(zhǎng)項(xiàng)?？茖W(xué)家們正把尋找腫瘤弱點(diǎn)的任務(wù)委托給《深度學(xué)習(xí)》軟件，這款軟件可以對(duì)數(shù)百萬個(gè)基因檢測(cè)結(jié)果和患者治療效果進(jìn)行梳理，以發(fā)現(xiàn)腫瘤基因、癌癥生長(zhǎng)和特定藥物之間的新關(guān)系。

對(duì)于此前被認(rèn)為實(shí)質(zhì)上宣判患者死刑的一些癌癥，精準(zhǔn)療法有著較好的治療前景

每年有9000名癌癥患者來到位于洛杉磯市外的希望之城國(guó)家醫(yī)療中心就診。為了增加向前來求醫(yī)者提供治療方案的可能，該中心計(jì)劃在兩年內(nèi)對(duì)每位患者都進(jìn)行腫瘤基因檢測(cè)，從而成為美國(guó)首家如此操作的大型醫(yī)院。希望之城國(guó)家醫(yī)療中心總裁、醫(yī)師邁克爾·卡利久里說：“在顯微鏡下看著都一樣的腫瘤，從染色體的角度來看就大不相同了，我們得區(qū)別對(duì)待它們?！?/p>

其他醫(yī)院紛紛跟風(fēng)，海量對(duì)人工智能有用的數(shù)據(jù)即將生成。一個(gè)典型人類基因組中的兩萬個(gè)基因，包含有30億個(gè)核苷酸或片段信息，它們當(dāng)中的每一個(gè)都會(huì)以任何一種方式進(jìn)行變異、重復(fù)或移動(dòng)，以致產(chǎn)生癌癥。人體內(nèi)的數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，每個(gè)都有自己的那份基因組，都會(huì)發(fā)生各不相同的變異。

不過，DNA只是整幅圖景的一部分：DNA是一個(gè)型板，而我們細(xì)胞內(nèi)的實(shí)際工作是由蛋白質(zhì)來完成的。這種管理著我們機(jī)體中幾乎一切的復(fù)雜分子，既掌控著一個(gè)癌癥腫瘤的生長(zhǎng)，也掌控著免疫系統(tǒng)與之抗?fàn)幍墓ぷ鳌Ｔ诙噙_(dá)600萬個(gè)堿性蛋白質(zhì)及其變化形式中，研究人員正在對(duì)癌癥組織樣本中的數(shù)千個(gè)進(jìn)行測(cè)試，然后把得到的信息提供給《深度學(xué)習(xí)》程序。

“藥物的攻擊目標(biāo)不是基因，而是蛋白質(zhì)。”得克薩斯州歐文市凱瑞斯生命科學(xué)公司的首席科學(xué)官戴維·斯皮特爾說。范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)杰弗里·巴爾瑟?jiǎng)t表示，“這是我們?cè)诶斫獍┌Y方面所取得的最大進(jìn)步，也將是今后五年我們采集到的最有用信息?！?/p>

《深度學(xué)習(xí)》算法不像科學(xué)家那樣工作——它們從來不“理解”自己正在分析的癌癥背后的生理機(jī)能，而是對(duì)來自癌癥病人組織樣本的大量信息進(jìn)行梳理，然后將這些信息與病人的最終命運(yùn)聯(lián)系起來——哪種療法對(duì)誰有效，對(duì)誰無效。它是一種不預(yù)設(shè)目標(biāo)的連線練習(xí)，從人類可能永遠(yuǎn)也看不到的數(shù)據(jù)中，電腦能巧妙得出人類想要的東西。

希望之城國(guó)家醫(yī)療中心內(nèi)的醫(yī)生正在檢測(cè)腫瘤基因。

就拿斯皮特爾的公司來說，該公司正在利用《深度學(xué)習(xí)》軟件來處理蛋白質(zhì)強(qiáng)化方面的數(shù)據(jù)。為了梳理17萬癌癥病人的數(shù)據(jù)，從中提煉出有用的觀點(diǎn)，這家公司運(yùn)用了數(shù)百種不同的《深度學(xué)習(xí)》算法。

| 病理切片，匹配用藥 |

通過解讀取自活檢的組織切片，人工智能可為如何匹配患者與新藥提供關(guān)鍵證據(jù)。那些切片通常是由病理學(xué)家用顯微鏡觀察后作出解讀的，他們根據(jù)細(xì)胞的外觀作出關(guān)于癌癥的診斷結(jié)論。現(xiàn)在，號(hào)稱《機(jī)器學(xué)習(xí)》的程序開始步入市場(chǎng)。一家名為Nucleai的以色列公司用2000萬數(shù)字化的活檢切片來“培訓(xùn)”其軟件，使其能識(shí)別出癌癥。目前它的準(zhǔn)確率已達(dá)97%。

Nucleai的CEO艾維·魏德曼表示，診斷癌癥只是個(gè)開始，他們現(xiàn)在的目標(biāo)是，利用人工智能從切片中獲取更多信息，比病理學(xué)家能夠得到的還要多。這些信息可幫助患者匹配新藥。魏德曼曾為以色列情報(bào)機(jī)構(gòu)工作了20年，三年前他將關(guān)注點(diǎn)放到識(shí)別癌癥上?！搬t(yī)生嘗試預(yù)測(cè)見效的療法時(shí)，來自組織切片的大部分信息都沒有被用上?！蔽旱侣f，“人工智能可以更加高效地分析圖片中不同類型的特點(diǎn)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)隱含模式?！北热?，他們的軟件能識(shí)別出患者體內(nèi)癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)細(xì)胞“交戰(zhàn)”的細(xì)微跡象。在幾種免疫療法新藥中，癌癥是否容易受到某一種的傷害，那些細(xì)微跡象提供的證據(jù)很是關(guān)鍵。

韓國(guó)企業(yè)Lunit開發(fā)出一款人工智能軟件，它能對(duì)病理切片進(jìn)行分析后作出預(yù)測(cè)。例如，預(yù)測(cè)哪位患者會(huì)在服用名為“檢查點(diǎn)抑制劑”這類相對(duì)較新的抗癌藥物后有所好轉(zhuǎn)，該藥物能阻斷癌細(xì)胞對(duì)患者免疫細(xì)胞的抑制。Lunit聲稱，這款軟件的準(zhǔn)確率比起單純利用基因數(shù)據(jù)進(jìn)行的檢測(cè)要高出50多個(gè)百分點(diǎn)。該公司CEO兼醫(yī)師徐炳錫說：“這款軟件超越了人類肉眼的能力范圍，可發(fā)現(xiàn)人類識(shí)別不了卻又具有生物學(xué)意義的復(fù)雜模式。”

基于人工智能，可解讀X光、核磁共振以及其他圖像數(shù)據(jù)的系統(tǒng)也在取得類似進(jìn)展?！耙呀?jīng)有算法可以像訓(xùn)練有素的放射治療醫(yī)師那樣解讀乳腺X光片了，或者像皮膚病學(xué)家那樣識(shí)別出皮膚癌?！毙菟诡D安德森癌癥中心的病理學(xué)家池永玉說。那些被用來解讀的圖像，最終有可能幫助人工智能系統(tǒng)找到一些蛛絲馬跡，來揭示患者獨(dú)有的癌癥軟肋，從而超越單單診斷癌癥這一功能。

韓 國(guó) 企 業(yè) Lunit 的 一名科研人員正在將活檢切片放入高分辨率掃描儀中。

| 擊敗癌癥，任重道遠(yuǎn) |

在當(dāng)前，盡管研究者和臨床醫(yī)生可以進(jìn)入包含了25萬名癌癥患者信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，但這還不夠。一名患者基因組內(nèi)發(fā)生的數(shù)以千計(jì)各不相同的變異，能勾勒出癌癥的發(fā)展，并決定哪種療法能見效。每個(gè)癌細(xì)胞就是一個(gè)移動(dòng)標(biāo)靶，它不停地生成新的變異，以幫助它避開免疫細(xì)胞和強(qiáng)效抗癌藥的攻擊。在能夠識(shí)別一種獨(dú)特模式之前，人工智能軟件需要讀取該模式的數(shù)千樣本，而在數(shù)千名患者中，或許總共才發(fā)生一種模式獨(dú)特的變異。如此，若想取得更快的進(jìn)展，人工智能軟件需要訪問數(shù)百萬患者的數(shù)據(jù)。在加州大學(xué)洛杉磯分校的瓊森綜合癌癥中心主持癌癥數(shù)據(jù)科學(xué)工作的醫(yī)師保羅·鮑特羅斯說：“如今我們能夠預(yù)測(cè)腫瘤將如何發(fā)展，以及哪種療法會(huì)見效，不過就目前來說，有相當(dāng)一部分預(yù)測(cè)是錯(cuò)誤的?！?/p>

許多此方面的合作機(jī)構(gòu)在研究中心和醫(yī)院當(dāng)中涌現(xiàn)，諸如國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟、腫瘤研究信息交換網(wǎng)絡(luò)以及規(guī)范基因組聯(lián)盟等。它們共享患者數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)能夠幫助研究者最終取得所需的關(guān)鍵信息?！拔覀冃枰_(dá)到這樣一種程度，那就是所有這些各不相同的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)被連成一個(gè)網(wǎng)中網(wǎng)?！毕Ｍ菄?guó)家醫(yī)療中心的卡利久里說，臨床醫(yī)師也需要擁有訪問這些數(shù)據(jù)的權(quán)利，以便發(fā)現(xiàn)怎樣治療他們正在救治的患者?！霸谟?jì)算機(jī)上輸入一名患者的癌癥信息，就能查看全球范圍內(nèi)與其情況相似的病例。我們應(yīng)該擁有這樣的權(quán)利?！彼f。

在抗癌藥物開發(fā)領(lǐng)域的新藥測(cè)試階段，招募受試患者是最耽誤時(shí)間的。研究者不僅需要一組嘗試新藥的志愿者，還需要另外一個(gè)接受常規(guī)治療的“控制組”，以作對(duì)比。即便一種精準(zhǔn)新藥被看好，也要進(jìn)行數(shù)年的臨床試驗(yàn)，以證明其對(duì)特定群體的病人確實(shí)有效。

《深度學(xué)習(xí)》算法從來不“理解”自己正在分析的癌癥背后的生理機(jī)能。

為了加快進(jìn)程，研究者也在利用人工智能。憑借強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和電腦模型，他們完全無需招募控制組，而是將此前研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行糅合，以預(yù)測(cè)一個(gè)真實(shí)的控制組服藥后會(huì)怎樣。“從虛擬控制組得到的結(jié)論，與你從實(shí)際招募的控制組病人身上得到的一樣可靠?！遍_發(fā)此類統(tǒng)計(jì)軟件的某公司總裁格倫·德·弗里斯說道。

對(duì)于希望用精準(zhǔn)療法降服那些最致命、最兇險(xiǎn)癌癥的臨床醫(yī)師和研究者來說，上述還不足以消除阻礙試驗(yàn)提速的瓶頸。舉例來說，在所有主要癌癥當(dāng)中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這種最具侵襲性的腦癌，患者確診后的中位生存期最短：15個(gè)月。其病情發(fā)展之迅速，以至于讓研究者幾乎沒有時(shí)間來檢驗(yàn)藥物是否有效。

針對(duì)這種情況，美國(guó)菲尼克斯市巴羅神經(jīng)學(xué)研究所新近創(chuàng)立的艾維腦瘤中心，為其腦癌患者開發(fā)出了“加速試驗(yàn)法”。首先將一劑量試驗(yàn)用精準(zhǔn)藥物分配給一名剛確診的患者，這些藥物的劑量很小，不會(huì)對(duì)患者造成傷害，卻足以對(duì)腫瘤產(chǎn)生作用。手術(shù)后，醫(yī)生檢測(cè)腫瘤，看藥物是否起效。如果起效，就給患者加大劑量;如果無效，就要及時(shí)進(jìn)行另外的療程，用該中心主任納德·薩納伊的話說就是，“找到見效的藥物，速度是關(guān)鍵”。這種個(gè)性化療法，已經(jīng)在一位患惡性腦膜瘤（腦癌的一種）的病人身上收到了效果。

所有這些方法加在一起，可能就讓我們距離用精準(zhǔn)醫(yī)療降服大多數(shù)癌癥的日子又近了一步。

[譯自美國(guó)《新聞周刊》]

編輯：要媛