布地奈德聯(lián)合噻托溴銨治療對ACOS患者肺功能、免疫功能和炎性因子的影響

劉 莉，張紅梅，韓 雪，陳國強(qiáng)，王志華

(邯鄲市第一醫(yī)院急診科，河北邯鄲 056001)

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的以氣道炎癥和氣流受限為特征的慢性疾病。哮喘的典型特征是可逆性氣流受限，而COPD的特征主要是不可逆的氣流受限[1]。然而，這兩種疾病之間可能存在重疊，同時具備哮喘和COPD的特征時，可界定為哮喘-COPD重疊綜合征(ACOS)[2]。ACOS發(fā)病人群以老年人為主，其發(fā)病機(jī)制可能與機(jī)體免疫功能降低后患者肺部感染風(fēng)險增加繼發(fā)肺功能下降有關(guān),而支氣管哮喘及COPD均可激發(fā)全身炎性反應(yīng)，進(jìn)一步加重ACOS患者病情[3]。研究表明，近四分之一的COPD患者存在哮喘史，與單純哮喘或COPD患者相比，ACOS患者的生活質(zhì)量更差、肺功能下降更快、病死率更高，使用的醫(yī)療資源更多[4]。目前，ACOS的定義尚不完善，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括支氣管擴(kuò)張試驗(yàn)陽性[第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加≥15%或≥400 mL]，痰液中嗜酸性粒細(xì)胞增多和哮喘病史；次要標(biāo)準(zhǔn)包括兩次或多次總IgE升高、個體特應(yīng)性病史和支氣管擴(kuò)張試驗(yàn)陽性(FEV1增加≥12%或≥200 mL)[5]。臨床用藥尚未達(dá)成共識，大多是采用糖皮質(zhì)激素、β2腎上腺受體激動劑及抗膽堿能藥物等治療[6]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，可改善患者肺功能緩解臨床癥狀，大劑量下具有良好的局部抗炎作用；噻托溴銨是一種支氣管擴(kuò)張劑，促進(jìn)呼吸功能恢復(fù)，適用于COPD的維持治療。為進(jìn)一步探討ACOS的治療方法，本研究觀察了布地奈德聯(lián)合噻托溴銨對ACOS患者肺功能、免疫功能和炎性因子的影響，旨在為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2015年6月至2018年6月間河北省邯鄲市第一醫(yī)院收治的ACOS患者132例納入研究。采用隨機(jī)數(shù)表法將納入研究者分為研究組和對照組，各66例。研究組中男38例、女28例，年齡38～75歲，平均(55.79±11.76)歲，病程3～8年，平均(5.38±7.63)年，有吸煙史的42例；臨床癥狀：咳痰32例，呼吸困難41例，喘息29例，胸悶28例；合并癥：氣胸36例，支氣管擴(kuò)張29例，呼吸衰竭14例；存在哮喘家族史18例。對照組中男39例，女27例，年齡39～78歲，平均(56.02±12.12)歲，病程3～9年，平均(5.47±7.74)年，吸煙史44例；臨床癥狀：咳痰34例，呼吸困難42例，喘息33例，胸悶31例；合并癥：氣胸34例，支氣管擴(kuò)張26例，呼吸衰竭16例；有哮喘家族史16例。本研究經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書，得到本院倫理委員會核準(zhǔn)后進(jìn)行。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年全球倡議(GINA)和GOLD科學(xué)委員會聯(lián)合制定的ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)入院前1月內(nèi)未接受全身糖皮質(zhì)激素及可能影響本研究結(jié)果的藥物治療者；(3)對本研究所用藥物無過敏；(4)同時具有哮喘和COPD癥狀者；(5)認(rèn)知功能正常可配合研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺部、呼吸道感染性疾病者；(2)合并其他臟器器質(zhì)性病變者；(3)合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；(4)存在肺功能檢查禁忌證者；(5)哺乳或妊娠期婦女；(6)合并惡性腫瘤者。

1.3儀器與試劑 (1)Masterscreen型肺功能測試儀購自德國CareFusion公司；(2)DD-5M型號醫(yī)用離心機(jī)購自湖南邁克爾實(shí)驗(yàn)儀器有限公司；(3)Attune NxT流式細(xì)胞儀購自賽默飛世爾科技(中國)有限公司。

1.4方法

1.4.1治療方法 兩組患者入院后均給予減少運(yùn)動負(fù)荷、止咳平喘、吸氧、抗感染及機(jī)械輔助呼吸等常規(guī)治療。然后對照組給予布地奈德粉劑(生產(chǎn)廠家：瑞典AstraZeneca AB公司，規(guī)格：0.1 mg×200吸/支，批號：20150522)吸入治療，1吸/次，2次/天。研究組在對照組的基礎(chǔ)上加用噻托溴銨干粉霧劑(生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：18 μg×10粒/盒，批號：20150428)吸入治療，1粒/次，1次/天，4周為1療程，兩組患者均治療3個療程。治療過程中依據(jù)患者臨床癥狀、病情危險程度給予相應(yīng)的對癥治療。

1.4.2檢測方法 兩組患者治療前后均進(jìn)行如下指標(biāo)檢測：(1)肺功能測試儀測定兩組患者的肺通氣及肺容量指標(biāo)，包括FEV1、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)、吸氣分?jǐn)?shù)(IC/TLC)、殘氣量/肺總量(RV/TLC)、峰值流速(PEF)及呼出氣一氧化氮(FeNO)；(2)于入院第2天清晨空腹靜脈采血5 mL，分2份，醫(yī)用離心機(jī)3 000 r/min離心10 min后，收集血清置于-20 ℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定白細(xì)胞介素17(IL-17)、白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號：20150218、20170623)，速率散射比濁法測定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，免疫熒光法測定IgE水平，自賽默飛世爾科技(中國)有限公司(批號20150523、2017817)；(3)采用流式細(xì)胞儀測定患者的Th1、Th2細(xì)胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值；(4)治療前后采用哮喘控制測試(ACT量表)、COPD自我評估測試問卷(CAT)進(jìn)行評分，統(tǒng)計治療期間的急性加重頻次和不良反應(yīng)。所有檢驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒及儀器說明書進(jìn)行操作。

1.5判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]，顯效：治療后患者臨床癥狀、肺功能顯著改善，哮喘連續(xù)1周未發(fā)作；好轉(zhuǎn)：治療后患者臨床癥狀得到控制，肺功能明顯改善，1周內(nèi)哮喘發(fā)作次數(shù)減少50%以上；無效：患者臨床癥狀、體征、肺功能無改善或病情惡化。有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 本研究采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。肺功能指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)、炎性因子指標(biāo)以及ACT、CAT評分和急性發(fā)作/加重頻次等計量資料的比較采用t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)；均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組ACOS患者療效比較 研究組有效率為92.42%，高于對照組的77.27%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組ACOS患者療效的比較

2.2兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)的比較 治療前兩組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、IC/TLC、RV/TLC、PEF及FeNO比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、IC/TLC及PEF均明顯升高且研究組高于對照組，而RV/TLC、FeNO明顯降低且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的Th1、Th2細(xì)胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值及IgE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的Th1、Th2細(xì)胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均明顯升高，而且研究組高于對照組，IgE水平明顯降低且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的IL-17、Hs-CRP、IL-4、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的IL-17、Hs-CRP、IL-4、IL-6及TNF-α水平均明顯降低且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.5兩組患者治療前后ACT、CAT評分及急性發(fā)作/加重頻次比較 治療前，兩組患者的ACT、CAT評分及急性發(fā)作/加重頻次比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的ACT評分均明顯升高，CAT評分及急性發(fā)作/加重頻次均明顯降低且研究組ACT評分高于對照組，CAT評分及急性發(fā)作/加重頻次低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

2.6兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組治療期間發(fā)生口干2例、心悸2例、排尿困難2例、口腔假絲酵母菌感染3例，總發(fā)生率為13.64%(9/66)；對照組治療期間發(fā)生口干2例、心悸1例、排尿困難1例、口腔假絲酵母菌感染1例，總發(fā)生率7.58%(5/66)。均未處理就自行好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.278，P=0.258)。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較

表4 兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)比較

表5 兩組患者治療前后的炎性因子各指標(biāo)比較

表6 兩組患者治療前后的ACT、CAT評分及急性發(fā)作/加重頻次比較

3 討 論

ACOS在阻塞性氣道疾病患者中很常見，特別是在老年人群中，并且其患病率隨著年齡的增長而持續(xù)增加[9]。據(jù)研究統(tǒng)計，50歲以上的阻塞性氣道疾病患者中，約65%為ACOS患者，19%為單純COPD患者，16%為單純哮喘患者[10-11]。ACOS兼有哮喘和COPD的相關(guān)癥狀，而且均以持續(xù)性氣流受限為主要特征慢性氣道炎性病變，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳、基因和環(huán)境等多因素相互作用的結(jié)果。哮喘和COPD均存在不同程度的氣道重塑、呼吸困難、肺功能下降及支氣管痙攣等癥狀，部分患者也具有氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限。既往研究表明，哮喘和COPD均可激發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激[12]，白細(xì)胞活化及免疫功能紊亂，繼而出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)，炎性因子的大量釋放可導(dǎo)致ACOS病情加重。

ACOS與哮喘、COPD的治療比較，病情更重、預(yù)后更差，消耗的醫(yī)療資源也更多，其臨床治療方法尚未統(tǒng)一，治療方案的制訂通常綜合了現(xiàn)行的哮喘和COPD治療指南。糖皮質(zhì)激素是臨床治療持續(xù)性氣道炎性反應(yīng)的一線藥物，其局部抗炎效果顯著，不良反應(yīng)輕微，在哮喘和COPD的治療過程中被廣泛應(yīng)用。研究也證實(shí)，吸入糖皮質(zhì)激素可有效降低哮喘和COPD患者的氣道高反應(yīng)性，延緩氣道重塑，抑制炎性反應(yīng)，提高肺功能及減少急性發(fā)作頻次[13-14]。但單純使用糖皮質(zhì)激素類藥物效果欠佳，且大劑量使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，患者不耐受，因此需要聯(lián)合用藥以提高療效和減少不良反應(yīng)。

布地奈德為糖皮質(zhì)激素的一種，可作用于氣道炎性反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)中，抑制炎性因子的分泌合成，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，從而改善支氣管黏膜上皮細(xì)胞功能，延緩氣道重塑，進(jìn)而改善患者肺功能。噻托溴銨為季銨衍生物，是一種特異性長效抗膽堿藥，對毒蕈堿受體具有較高親和力，可特異性作用于M1、M3受體，能長時間、持久地擴(kuò)張支氣管，改善肺功能，不良反應(yīng)相對較小。在臨床試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可顯著提高哮喘的治療效果[15-17]。本研究采用布地奈德聯(lián)合噻托溴銨治療ACOS患者，通過多靶點(diǎn)、多途徑給藥，結(jié)果顯示治療后研究組的FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、IC/TLC及PEF均高于對照組，而RV/TLC、FeNO低于對照組，炎性因子(包括IL-17、Hs-CRP、IL-4、IL-6及TNF-α)水平均低于對照組。這提示，布地奈德聯(lián)合噻托溴銨可明顯改善患者的肺功能，降低機(jī)體炎性因子水平，效果優(yōu)于對照組,與相關(guān)研究結(jié)果一致[18-19]。炎性反應(yīng)在ACOS患者疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，而T淋巴細(xì)胞亞群在氣道炎性反應(yīng)中作用明顯，T淋巴細(xì)胞亞群失衡是哮喘的重要發(fā)病機(jī)制之一[20]。本研究中發(fā)現(xiàn)，治療后研究的Th1、Th2細(xì)胞百分比、Th1/Th2比值、CD3+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，而IgE低于對照組，ACT評分高于對照組，CAT評分及急性發(fā)作/加重頻次低于對照組。這提示，布地奈德聯(lián)合噻托溴銨可顯著改善患者的免疫功能，減輕患者臨床癥狀和急性發(fā)作頻次，提高患者生活質(zhì)量。此外，研究的臨床療效顯著高于對照組，而不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組間比較無明顯差異。這提示，布地奈德聯(lián)合噻托溴銨治療ACOS患者在提高療效的同時并未明顯增加不良反應(yīng)。

4 結(jié) 論

布地奈德聯(lián)合噻托溴銨治療ACOS患者安全有效，可明顯緩解患者臨床癥狀、改善肺功能，提高患者免疫功能，降低炎性因子水平。