血清鐵調(diào)素-25水平與2型糖尿病腎病中腎功能不良進(jìn)展的相關(guān)性研究*

劉岳鵬

(徐州市中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，江蘇徐州 221000)

糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生往往不可逆轉(zhuǎn)，最終在較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入終末期腎病，是成人慢性腎衰竭原因中最重要的單一因素[1]，病情進(jìn)展到后期腎功能嚴(yán)重受損時(shí)表現(xiàn)為血清肌酐顯著增加[2]，患者需要腎替代療法(腎透析或者腎移植)。通過闡明糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，進(jìn)而采取綜合措施干預(yù)，可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量[3]。其中某些與腎臟病變密切相關(guān)的，能夠反映糖尿病腎病病情進(jìn)展的因子可作為預(yù)測(cè)因子為治療評(píng)價(jià)提供依據(jù)[4]。

鐵調(diào)素是維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)因子，鐵調(diào)素-25是其主要活性成分，其作用是下調(diào)血清鐵水平、負(fù)性調(diào)節(jié)鐵吸收、調(diào)節(jié)鐵循環(huán)再利用以及鐵釋放等生理過程。鐵調(diào)素由肝臟合成產(chǎn)生以后釋放進(jìn)入血液循環(huán)，最后經(jīng)由腎臟排泄，因此，隨著腎臟病變的進(jìn)展，鐵調(diào)素在慢性腎臟病患者體內(nèi)形成不同程度蓄積，進(jìn)而引起鐵代謝障礙和/或機(jī)體促紅細(xì)胞生成素(EPO)的低反應(yīng)性，最終引起或加重患者貧血[5]，而貧血又通過多種可能的途徑造成糖尿病腎病的不良結(jié)局，所以血清鐵調(diào)素-25可能參與糖尿病腎病的進(jìn)展，并可作為糖尿病腎病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。

本研究采用巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，目的在于確定鐵調(diào)素-25是否與2型糖尿病腎病不良進(jìn)展之間有相關(guān)性，為后續(xù)將其發(fā)展為一個(gè)預(yù)測(cè)2型糖尿病腎病不良進(jìn)展的因子奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究數(shù)據(jù)來源于徐州市中心醫(yī)院建立的“糖尿病腎病隊(duì)列”，該隊(duì)列收集了2010年以來在徐州市中心醫(yī)院住院的所有診斷為2型糖尿病腎病的患者，入院同時(shí)留取血液和尿液存儲(chǔ)在-80 ℃?zhèn)溆?。從該?duì)列中選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病腎病患者；患者來源于徐州及周邊地區(qū)；診斷為2型糖尿病型腎病；年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過腎移植；終末期腎病；出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥及合并妊娠、痛風(fēng)或腫瘤；出現(xiàn)急性肺部感染。本研究經(jīng)本院倫理委員批準(zhǔn)，患者均簽署書面知情同意書。共220例2型糖尿病患者的資料納入分析(個(gè)別項(xiàng)目多于或少于220例)，患者入院時(shí)間為2015年4月至2019年6月。以腎小球?yàn)V過率(GFR)中位數(shù)[51.8 mL/(min·1.73 m2)]為界，將患者劃分為GFR低和高水平兩組，每組例數(shù)是84例，數(shù)據(jù)部分缺失導(dǎo)致GFR高低分組的總例數(shù)少于納入研究人群的總例數(shù)。

1.2儀器與試劑 鐵調(diào)素-25ELISA試劑盒(德國DRG公司)、EPO ELISA試劑盒(美國Fitzgerald公司)、全自動(dòng)生化分析儀ADVIA 2400(德國西門子)、糖化血紅蛋白分析儀DCAVantange(德國西門子)。

1.3方法 血清鐵調(diào)素-25水平和紅細(xì)胞生成素水平采用ELISA法進(jìn)行測(cè)定。GFR通過CKD-EPI公式計(jì)算。性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病患病時(shí)間通過患者自述獲得或自患者病歷獲得。其余數(shù)據(jù)通過檢驗(yàn)科生化分析儀器測(cè)量獲得。臨床指標(biāo)的判定：高血壓判定標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg；高血脂的判定標(biāo)準(zhǔn)為空腹三酰甘油水平≥150 mg/dL(1.7 mmol/L)。血清肌酐加倍定義為截至收集資料的日期為止，患者最后一次血清肌酐測(cè)量值為初次測(cè)量值的兩倍以上；開始腎替代療法定義為截至收集資料的日期為止，患者接受任何形式的透析療法；糖尿病腎病不良進(jìn)展定義為患者開始腎替代療法或者血清肌酐加倍。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床資料分析 患者年齡中位數(shù)為67.1歲，男性占51.80%(114/220)；BMI的中位數(shù)為29.6 kg/m2；糖尿病患病時(shí)間中位數(shù)為10年；血清肌酐較患者初次測(cè)量值加倍的例數(shù)為5例，占2.6%(5/190)；開始腎替代療法的例數(shù)為32例，占14.3%(32/224)；慢性腎病不良進(jìn)展例數(shù)為37例，占16.7%(37/221)。以GFR中位數(shù)為界劃分為GFR低和高兩組，兩組比較，年齡、清蛋白水平、EPO水平、尿蛋白水平、開始腎替代療法的例數(shù)和慢性腎病不良進(jìn)展差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 分析過程中涉及的患者一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查和結(jié)局變量描述

續(xù)表1 分析過程中涉及的患者一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查和結(jié)局變量描述

2.2多元Cox回歸分析血清鐵調(diào)素-25與2型糖尿病腎病不良預(yù)后之間的相關(guān)性 通過多元Cox回歸的調(diào)整模型調(diào)整其他可以影響糖尿病腎病不良預(yù)后發(fā)生率的因素后，期望揭示血清鐵調(diào)素-25與糖尿病腎病不良預(yù)后之間的相關(guān)性并確定其水平。在2型糖尿病腎病患者中，血清鐵調(diào)素-25不是糖尿病腎病不良結(jié)局的相關(guān)因素(P>0.05)。鐵調(diào)素-25若為10 ng/mL，原始模型中HR=1.17，95%CI:1.09～1.27，P=0.000 1；調(diào)整模型Ⅰ中HR=1.18,95%CI：0.97～1.45，P=0.097 8。結(jié)果變量為腎病不良進(jìn)展；暴露因素為鐵調(diào)(10 ng/mL)， 調(diào)整模型Ⅰ調(diào)整了年齡、性別、BMI、糖尿病患病時(shí)間、高血壓、高血脂、糖化血紅蛋白、清蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞生成素、鐵蛋白和尿蛋白。

2.3GFR、血清鐵調(diào)素-25與2型糖尿病腎病不良進(jìn)展的相關(guān)性 為了進(jìn)一步闡述GFR在血清鐵調(diào)素-25與2型糖尿病腎病不良進(jìn)展之間相關(guān)性中的作用，在GFR高、低兩個(gè)亞組中考察血清鐵調(diào)素-25在其中預(yù)測(cè)糖尿病腎病不良進(jìn)展中的作用，結(jié)果顯示在GFR低水平組，調(diào)整混雜因素后的多因素Cox回歸模型顯示，血清鐵調(diào)素-25與糖尿病腎病不良進(jìn)展之間呈正相關(guān)(HR=2.56，95%CI:1.50～4.40，P=0.000 6)，表明的臨床意義為血清鐵調(diào)素-25每增加10 ng/mL，糖尿病腎病不良進(jìn)展的概率增加1.56倍；而在GFR高水平組，血清鐵調(diào)素-25與2型糖尿病腎病不良進(jìn)展之間呈負(fù)相關(guān)(HR=0.00， 95%CI:0.00～0.21,P=0.016 4)，見表3。

表2 GFR是血清鐵調(diào)素-25與糖尿病腎病不良進(jìn)展

注：結(jié)果變量為腎病不良進(jìn)展；暴露因素為10 ng/mL鐵調(diào)素-25； 調(diào)整模型調(diào)整了年齡、性別、BMI、糖尿病患病時(shí)間、高血壓、高血脂、糖化血紅蛋白、清蛋白、C反應(yīng)蛋白紅細(xì)胞生成素和鐵蛋白、尿蛋白。

3 討 論

血清鐵調(diào)素是體內(nèi)鐵代謝調(diào)節(jié)的重要激素，被證明與自身免疫性疾病、某些腫瘤和慢性腎病等疾病的進(jìn)程都有相關(guān)性[6]。在糖尿病相關(guān)領(lǐng)域中，血清鐵調(diào)素被證明在2型糖尿病患者中呈低水平表達(dá)，而在1型糖尿病患者中表達(dá)與健康人無區(qū)別[7]；此外，其也被證明與糖尿病致慢性腎病的不良進(jìn)展之間有正相關(guān)性[8]，以上證據(jù)提示血清鐵調(diào)素-25有潛力發(fā)展為臨床上預(yù)測(cè)糖尿病腎病不良進(jìn)展的指標(biāo)，為早期干預(yù)糖尿病腎病起到提示作用?；谝韵聝蓚€(gè)主要的原因，通過本研究再次確認(rèn)血清鐵調(diào)素-25水平與糖尿病腎病不良進(jìn)展的相關(guān)性。第一個(gè)原因是之前的研究[8]將1型和2型糖尿病的數(shù)據(jù)放在一起進(jìn)行分析，導(dǎo)致結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚，因?yàn)?型和2型糖尿病的發(fā)病原因不同，病理生理過程也有較大的區(qū)別，與2型糖尿病腎病患者相比，1型糖尿病腎病患者年齡小，BMI偏低，患病的時(shí)間較長等；第二個(gè)原因是先前研究中研究對(duì)象是白種人，其結(jié)論是否同樣適用于中國人群有待于進(jìn)一步印證。

在未調(diào)整GFR的情況下，多元Cox回歸分析的結(jié)果顯示血清鐵調(diào)素-25水平與2型糖尿病腎病不良進(jìn)展之間不存在相關(guān)關(guān)系，表明鐵調(diào)素-25不是一個(gè)有潛力的2型糖尿病腎病不良進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。與相關(guān)研究[8]的結(jié)論相矛盾，原因推測(cè)與前述試驗(yàn)偏倚有關(guān)。然而，以GFR作為分層因素的亞組分析的結(jié)果(在GFR低的2型糖尿病人群中，血清鐵調(diào)素-25水平與2型糖尿病腎病不良進(jìn)展之間存在正相關(guān)關(guān)系，而在GFR高的人群中，以上關(guān)系呈負(fù)相關(guān)關(guān)系)，提示GFR對(duì)鐵調(diào)素-25與2型糖尿病腎病不良進(jìn)展之間的相關(guān)關(guān)系有重要的影響，相關(guān)研究要考察到GFR的影響。2型糖尿病患者在疾病初期GFR高于同年齡非糖尿病的肥胖對(duì)照者，這種疾病早期的腎小球高濾過率推測(cè)是糖尿病腎病發(fā)病的機(jī)制之一[9]，隨著病情的進(jìn)展，GFR呈進(jìn)行性下降。根據(jù)慢性腎病的GFR分期標(biāo)準(zhǔn)，51.8 mL/(min·1.73 m2)的患者處于G3a期。所以，血清鐵調(diào)素-25的水平增加提示2型糖尿病腎病不良進(jìn)展的結(jié)論適用于G3a期到G4期(本研究排除了終末期腎病)的慢性腎病患者人群，而在G1～G2期的患者人群中，血清鐵調(diào)素-25的水平增加提示2型糖尿病腎病不良進(jìn)展發(fā)生可能性低。

另外，以GFR高低分成的兩組2型糖尿病腎病患者，在某些數(shù)據(jù)上也體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括年齡、清蛋白水平、EPO水平、尿蛋白水平、開始腎替代療法的例數(shù)和慢性腎病不良進(jìn)展。由于GFR是反映腎臟功能的重要指標(biāo)。低GFR代表腎臟損傷重，功能差，造成高水平的尿蛋白、低水平的血清清蛋白，需要進(jìn)行腎替代療法。而EPO水平在GFR低的患者中卻較高的原因可能是這類患者往往伴有一定程度的貧血，而貧血造成的缺氧狀態(tài)可能刺激了EPO的升高[1]。在非糖尿病性的慢性腎病患者中的研究也證實(shí)GFR一定程度的下降會(huì)伴隨EPO水平的升高[10]。

本研究可能存在一定的偏倚，特別是將GFR作為分層因素分析的情況下可能存在“限定共享效應(yīng)”[11]所導(dǎo)致的偏倚。因?yàn)镚FR下降是慢性腎病中多種原因都可以導(dǎo)致的一種結(jié)果，而在GFR低的人群中觀察就是在“限定共享效應(yīng)”的情況下進(jìn)行。其他偏倚包括患者失訪造成數(shù)據(jù)缺失等。

4 結(jié) 論

在整體的2型糖尿病腎病患者中，血清鐵調(diào)素-25水平與慢性腎病的不良進(jìn)展之間無相關(guān)性，然而在GFR低的2型糖尿病腎病患者中，血清鐵調(diào)素-25水平升高可能預(yù)示腎病不良進(jìn)展。