藥師帶您認(rèn)識胰島素

文/北京醫(yī)院藥學(xué)部副主任藥師 夏路風(fēng)

胰島素是治療糖尿病的重要藥物。隨著醫(yī)藥科技的進步，胰島素的家族不斷壯大，使醫(yī)生和糖友們在控制糖尿病的進展方面有了更多更好的選擇。但是，大多數(shù)糖尿病患者面對品種繁多的胰島素并不太了解，甚至有些蒙圈。不過，您不用著急，現(xiàn)在藥師就帶您走進胰島素家族 看一看 。

胰島素的種類

胰島素可按來源、純度、作用時間、制備工藝等不同進行分類。

根據(jù)胰島素的來源不同：可將胰島素分為動物胰島素（豬胰島素、牛胰島素）、人胰島素和胰島素類似物。

豬胰島素：自豬的胰腺提取而來，分子中僅有1 個氨基酸與人胰島素不同，即將人胰島素B30 位上的蘇氨酸換成了丙氨酸。

牛胰島素：自牛的胰腺提取而來，與人胰島素有3 個氨基酸不同，首先是將人胰島素B30 位上的蘇氨酸換成了丙氨酸，除此之外還將A8 位上的蘇氨酸和A10 位上的異亮氨酸換成了丙氨酸和纈氨酸。

豬胰島素和牛胰島素是異種蛋白，容易發(fā)生過敏反應(yīng)?，F(xiàn)在臨床上已較少應(yīng)用。

人胰島素：早期人胰島素是由豬胰島素轉(zhuǎn)化而來，即把豬胰島素分子中與人胰島素不同的氨基酸換成與人胰島素一樣的氨基酸，從而變成人胰島素?，F(xiàn)在的人胰島素制劑多是利用基因重組技術(shù)人工合成。

胰島素類似物：是利用重組DNA 技術(shù)，通過對人胰島素的氨基酸序列進行修飾生成的、可模擬正常胰島素分泌和作用的一類物質(zhì)。目前已經(jīng)用于臨床的有賴脯胰島素和門冬胰島素兩種超短效胰島素類似物及甘精胰島素和地特胰島素兩種長效胰島素類似物。

按純度分類：胰島素可以分為3 大類：

普通胰島素：含胰島素原等雜質(zhì)較多，抗原性強，容易產(chǎn)生抗體，使其效果降低，并比較容易發(fā)生過敏反應(yīng)。目前國產(chǎn)的胰島素基本屬于此類。

單峰胰島素：為普通胰島素經(jīng)過純化的產(chǎn)物，分子中胰島素原等雜質(zhì)已明顯減少，抗原性降低，不良作用減輕。

單組分胰島素：是將單峰胰島素再進一步加工純化，去除上述雜質(zhì)后得到的高純胰島素，其胰島素含量超過99%。純度提高，作用增強，抗原性低。目前我國市場上單組分胰島素制劑主要為進口產(chǎn)品，如諾和靈、優(yōu)泌林、優(yōu)泌樂等，國產(chǎn)的有甘舒霖、優(yōu)思林等。

按作用時間分類：按開始發(fā)揮作用的時間、作用高峰出現(xiàn)的時間及效力持續(xù)的時間分類，一般可分為5 大類：

超短效胰島素：主要包括賴脯胰島素（商品名：優(yōu)泌樂）和門冬胰島素（商品名：諾和銳）。其中賴脯胰島素是由人胰島素B28 脯氨酸由帶負(fù)電荷的賴氨酸取代而成，而門冬胰島素是由人胰島素B28 位脯氨酸由天門冬氨酸代替而形成。它們之所以能短時間內(nèi)發(fā)揮作用是因為結(jié)構(gòu)的改變使得電荷排斥，從而阻礙了胰島素單體間的自我聚合，在溶液中其主要以單體和雙體的混合物形式存在，而單體是胰島素作用的結(jié)構(gòu)，所以作用時間就快了。起效時間10～20 分鐘，最大作用時間為注射后1～3 小時，維持時間在3～5 小時，餐前即時注射或餐后立即注射。

短效胰島素：又叫作普通胰島素或中性胰島素注射液（動物源胰島素），重組人胰島素注射液（甘舒霖R、諾和靈R、優(yōu)泌林R）。普通可溶性人胰島素的基本結(jié)構(gòu)為六聚體，皮下注射后解離成二聚體和單體后才能被吸收，由于注射后要緩慢的解離成二聚體和單體，延長了可溶性胰島素皮下給藥的起效時間。起效時間15～60 分鐘，維持時間5～8 小時。所以，要在餐前30 分鐘注射。

中效胰島素（NPH）：主要包括低精蛋白鋅胰島素和胰島素鋅混懸液。中效胰島素的結(jié)構(gòu)是通過魚精蛋白將幾個六聚體聚集在一起，使得解聚為單體的時間需要的更長。因此，能延長胰島素的作用時間。市場上常用的有低精蛋白重組人胰島素注射液（甘舒霖N）、中性低精蛋白鋅人胰島素（諾和靈N）、精蛋白鋅人胰島素注射液（優(yōu)泌林N）等。

長效胰島素：主要包括精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素（商品名：來得時）和地特胰島素（商品名：諾和平）。其中精蛋白鋅胰島素是在低精蛋白鋅的基礎(chǔ)上加大魚精蛋白的比例，使其更接近人的體液pH 值溶解度更低，釋放更加緩慢，作用持續(xù)時間更長。皮下注射后3～4 小時起效，12～20 小時達(dá)峰，作用維持24～36 小時。甘精胰島素是通過氨基酸的改變使胰島素的等電點發(fā)生改變，從原來的5.14 變?yōu)?.17，當(dāng)它被注射至pH 值為7.14的體液中便會發(fā)生沉淀，同時制劑中存在鋅離子，能增加胰島素六聚體的穩(wěn)定性，六聚體分解的時間延長，造成吸收延遲，釋放緩慢平穩(wěn)。皮下注射起效時間為1.5 小時,有效作用時間達(dá)22 小時左右。而地特胰島素是通過氨基酸的改變，成為中性可溶性液體，以六聚體形式存在，皮下注射后其吸收擴散速度緩慢，在血漿中98%～99%與白蛋白結(jié)合，以極其緩慢的速度釋放入血，半衰期顯著延長，約為14 小時，且血漿濃度平穩(wěn)，峰谷曲線小。

預(yù)混胰島素：是指將短效胰島素制劑和中效胰島素制劑按不同比例進行混合，同時具有短效胰島素和長效胰島素的作用。制劑中短效成分起效迅速，可以較好地控制餐后高血糖，中效成分持續(xù)緩慢釋放，主要起替代基礎(chǔ)胰島素分泌作用。常用的比例為短效∶中效=3：7（如諾和靈30R、諾和銳30）、超短效∶中效=1：3（如優(yōu)泌樂25）和短效∶中效=5：5（如諾和靈50R、優(yōu)泌樂50），其中R 前面的數(shù)字，就是預(yù)混胰島素內(nèi)短效胰島素的百分比。

按制劑類型分類：

除傳統(tǒng)的注射劑以外，目前胰島素開發(fā)了胰島素筆芯、胰島素筆、胰島素特充裝置、胰島素連續(xù)皮下注入裝置（CS Ⅱ）等。國外還開發(fā)了非注射性劑型，非注射性胰島素給藥方式包括：胰島素滴眼劑、胰島素滴鼻劑、胰島素噴霧劑、口服胰島素制劑和皮膚滲透制劑等。非胰島素注射制劑目前還不成熟，正處于臨床研究階段。

各類胰島素的特點

下面，我們通過一張表格來了解一下各類胰島素的作用特點。由于生產(chǎn)胰島素的國內(nèi)外廠家眾多，商品名不一，所以不能一一列出，只選了1～2 種具有典型代表意義的藥物進行說明。