Carney 綜合征研究現(xiàn)狀與進(jìn)展△

于長江，阿不都沙拉木阿不都拉，艾米熱拉依馬木，阿曼江艾爾肯，范瑞新

［1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）廣東省心血管病研究所心外科廣東省華南結(jié)構(gòu)性心臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510080；2.喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院，新疆喀什 844000］

提要：Carney 綜合征是以皮膚、黏膜的斑點(diǎn)樣色素沉著以及多系統(tǒng)腫瘤為主要臨床表現(xiàn)的罕見疾病，屬于常染色體顯性遺傳，多數(shù)是由PRKAR1A 基因的失活性突變或大片段缺失所致，近年的研究發(fā)現(xiàn)其也可能與PRKACA 基因及PRKACB 基因有關(guān)。本文將從臨床表現(xiàn)、診斷、治療以及分子生物學(xué)研究進(jìn)展等方面對(duì)Carney 綜合征予以綜述。

Carney 綜合征（carney complex，CNC）的臨床表現(xiàn)包括口唇、眼睛或會(huì)陰區(qū)皮膚和黏膜的色素沉著，心臟、皮膚或其他部位的黏液瘤，腎上腺或腦垂體等部位的內(nèi)分泌腫瘤，為常染色體顯性遺傳性疾病。查閱到類似該疾病的最早記錄是1973 年Rees 等［1］的報(bào)道，1 例18 歲男性患者，因腦血管栓塞入院，診斷為面部色斑病和左心房黏液瘤。因?yàn)榛颊吣赣H及舅舅表現(xiàn)有類似面部癥狀，作者認(rèn)為這兩種疾病間存在某種未知的相關(guān)性。Atherton 等［2］在1980 年也報(bào)道了類似的患者，并建議將其命名為“NAME綜合征”（N代表痣，A代表心房腫瘤，M 代表黏液樣纖維瘤，E代表雀斑），但并未引起業(yè)界關(guān)注。1985年Carney等［3-6］針對(duì)該疾病做了一系列報(bào)道，并認(rèn)為這是一種綜合征。有報(bào)道建議對(duì)既往診斷為“雀斑、心房黏液瘤、黏液樣纖維瘤、藍(lán)痣”的患者也應(yīng)該診斷為CNC［7-8］。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

CNC 是一種罕見疾病，因缺乏流行病調(diào)查數(shù)據(jù)尚無具體患病率的報(bào)道。2009 年Bertherat 等［9］的報(bào)道納入353 例患者，男性占37%，女性63%，是迄今最大宗的報(bào)道。全世界關(guān)于該疾病的報(bào)道已經(jīng)超過750 例。其中有65 個(gè)家系（約占70%）屬于遺傳，且均表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，外顯率100%。其余30%的患者是因自身基因突變所致。

2 臨床表現(xiàn)

CNC 的臨床表現(xiàn)個(gè)體間差異較大，患者隨著年齡增長才會(huì)逐漸表現(xiàn)出多種表象，因而難以早期診斷，有記錄的患者最早在2 歲被診斷，最大的在50 余歲才被診斷，中位診斷年齡是20 歲［10］。

2.1 皮膚病變

包括雀斑（小而平整的藍(lán)色或黑色斑）、藍(lán)痣（尤其是上皮樣藍(lán)痣）和皮膚黏液瘤。另外也有少數(shù)報(bào)道提及“牛奶咖啡”斑、脫色素斑及斯皮茨痣［10］。多數(shù)患者是以皮膚病變就診而診斷的，80%的患者在年輕時(shí)就會(huì)出現(xiàn)典型的皮膚色素沉著。雀斑可能發(fā)生于全身任何部位，但面部、口唇、生殖器周圍及黏膜等部位尤其多見（圖1）。多在青春期前出現(xiàn)，隨著年齡的增長數(shù)量會(huì)逐漸增多，顏色也會(huì)逐漸加深。老年期后色斑會(huì)逐漸褪色，但不會(huì)完全消褪。上皮樣藍(lán)痣（epitheliod blue nevus，EBN）是一種特殊類型的藍(lán)痣，其色斑顏色更深，色斑周圍伴組織增生及皮膚纖維化。在CNC 患者中非常多見但在普通人群極少出現(xiàn)。EBN 并非CNC 的特有表象但卻與CNC 高度相關(guān)，因此在患者身上看到EBN 的時(shí)候一定要注意鑒別CNC 的可能。皮膚黏液瘤多見于眼瞼、外耳道、乳頭、外陰等部位，發(fā)生率約30%～55%，病灶多位于真皮層或皮下組織層，直徑不超過1 cm 而且多數(shù)無癥狀［3］。

2.2 眼部病變

最常見的就是面部和眼瞼的痣、淚阜或半月皺襞的色素沉著、眼瞼黏液瘤［11-12］。也有葡萄膜色素性神經(jīng)鞘瘤的報(bào)道［13］。

2.3 心臟黏液瘤

可生長于心腔內(nèi)的任何部位，發(fā)生率為20%～40%，且與性別無關(guān)。診斷的中位年齡為20 歲，也有在嬰兒期診斷的報(bào)道［14］?；颊叩呐R床癥狀取決于是否存在心內(nèi)血流梗阻或血栓栓塞，大的瘤體堵塞瓣膜開口可引發(fā)患者猝死。黏液瘤導(dǎo)致的死亡占到CNC患者死因的50%左右［7，9，10］。因此，患者需盡早接受心臟超聲檢查并定期隨訪。心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查也有助于發(fā)現(xiàn)心內(nèi)腫瘤［15］。

2.4 垂體腫瘤

多發(fā)生于20歲以后，且有10%～12%的患者會(huì)伴發(fā)肢端肥大癥［10，16］。影像學(xué)檢查陰性者也有約75%存在無癥狀的生長激素（growth hormone，GH）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、催乳素（prolactin，PRL）升高、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）異常以及促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropinreleasing hormone，TRH）異常?；颊唠S訪需要檢測(cè)GH、IGF-1 濃度，也可加做OGTT 試驗(yàn)［16］。曾少數(shù)報(bào)道發(fā)現(xiàn)催乳素瘤［16］，但非常罕見。

2.5 腎上腺腫瘤

色素性結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)?。╬rimary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD）是CNC 患者最常見的內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)生率約25%～60%，男女比例為1∶4［9，14］，診斷年齡多數(shù)是在10～30 歲，但也有極少數(shù)在2～3 歲就已診斷［16］，可引發(fā)非促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenal corticotropic hormone，ACTH）依賴性皮質(zhì)醇增多癥。尸檢報(bào)告顯示多數(shù)CNC 患者都合并有PPNAD，只是有些患者未表現(xiàn)出相關(guān)臨床癥狀。PPNAD 患者的腎上腺皮質(zhì)往往滿布1 cm 以下的色素結(jié)節(jié)，呈圓形，結(jié)節(jié)周圍皮質(zhì)萎縮，結(jié)節(jié)CT 值較正常組織略低。因此，CT 掃描層厚小于3 mm，否則可能誤判為正常的腎上腺［17-18］。有癥狀的PPNAD 患者多表現(xiàn)為庫欣綜合征。多數(shù)患者發(fā)病比較隱匿，皮質(zhì)醇的分泌往往成周期性規(guī)律且不能被地塞米松抑制試驗(yàn)所抑制［14，19］，也可以表現(xiàn)為不典型的庫欣綜合征。近期也有發(fā)現(xiàn)腎上腺癌的報(bào)道，患者的雄激素及皮質(zhì)醇濃度同步升高［20］。

2.6 甲狀腺腫瘤

甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率約60%［9，21］，多在10 歲以內(nèi)發(fā)病，甲狀腺功能多數(shù)為正常［22］。約25%的病變?yōu)榱夹韵倭觯ǘ鄶?shù)為濾泡樣）［9］，非特異性囊性結(jié)節(jié)占75%，約10%為惡性病變（乳頭狀或?yàn)V泡狀）［19］。

2.7 砂粒體型黑色素性神經(jīng)鞘瘤

砂粒體型黑色素性神經(jīng)鞘瘤（psammomatous melanotic schwannoma，PMS）發(fā)病率約10%［9］，常呈多中心性且易發(fā)生鈣化，可發(fā)生于中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位。最常見的部位是消化道（如食道、胃、肝臟、直腸），第二位是椎旁交感神經(jīng)鏈（約28%）［16］，第三位是胸壁和肋骨。約10%的患者會(huì)發(fā)生惡變［23］。

2.8 睪丸腫瘤

男性患者約75%會(huì)發(fā)生大細(xì)胞鈣化性支持細(xì)胞瘤（large cell calcifying sertoli cell tumor，LCCSCT）。病灶可為多發(fā)，可雙側(cè)均患病，有一定惡變傾向并影響生育能力［24-26］。

2.9 乳房腫瘤

女性患者在青春期后可能發(fā)生乳房黏液瘤，且往往是雙側(cè)發(fā)病。乳頭的黏液瘤可見于任何年齡段且與性別無關(guān)［16］。也有導(dǎo)管腺瘤與黏液樣纖維腺瘤的報(bào)道［9］。

2.10 卵巢病變

包括卵巢囊腫及卵巢上皮腫瘤（漿液性囊腺瘤和囊性畸胎瘤）。病灶可能持續(xù)生長，可以演變?yōu)閻盒阅[瘤但概率極低［9，16］。

2.11 骨 骼

骨黏液瘤發(fā)病率極低，可發(fā)生于任一骨骼，但最常見于鼻竇和上下肢長干骨，多在2 歲以前發(fā)?。?9］。腫瘤多數(shù)為良性，但也有呈惡性侵襲性生長或治療后復(fù)發(fā)的報(bào)道［16］。

2.12 其他系統(tǒng)

胰腺腫瘤的發(fā)病率約2.5%［9］。肝細(xì)胞腺瘤［27］和子宮黏液瘤［28］各有1 例報(bào)道。甲狀旁腺混合瘤、支氣管囊腫、胃腸道惡性腫瘤、腹膜纖維組織細(xì)胞瘤等也偶有報(bào)道［16，19］。

3 診 斷

出現(xiàn)上述臨床癥狀的患者即應(yīng)考慮CNC 的可能?；颊咴\斷的中位年齡是20 歲。2001 年Stratakis 等［19］初次制訂了CNC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并隨著研究的進(jìn)展而不斷完善，目前通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1［16］。另外還有一些臨床表現(xiàn)或生化檢查異常可能跟CNC 有關(guān)，但不能作為其診斷標(biāo)準(zhǔn)，在表2 中單獨(dú)列出［29］。

4 治 療

依據(jù)臨床表現(xiàn)不同，治療方法也不盡相同。心臟黏液瘤需要外科手術(shù)切除且術(shù)后容易復(fù)發(fā)，多數(shù)患者需要2～3 次外科手術(shù)［16，21］。垂體瘤合并催乳素和（或）生長激素升高的患者可用藥物抑制治療或手術(shù)切除腫瘤。PPNAD的最佳治療方案是雙側(cè)腎上腺切除，也可以考慮使用酮康唑或米托坦等類固醇抑制劑［14］。皮膚或乳房的黏液瘤都是良性的，可以行手術(shù)切除但并非必要。懷疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)建議行細(xì)針穿刺活檢，病理診斷為惡性的腫瘤，按照其組織學(xué)分型給予相應(yīng)處理［16］。LCCSCT 的男性患兒可能出現(xiàn)男性乳房發(fā)育、骨骺過早融合或中樞性性早熟，可予外科手術(shù)治療或應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療［30］。PMS 病灶多位于神經(jīng)根而難以行手術(shù)治療，可轉(zhuǎn)移至肺部、肝臟或大腦，發(fā)生轉(zhuǎn)移后無有效治療方法，患者多因相應(yīng)臟器并發(fā)癥而死亡［10］。

表1 CNC 診斷標(biāo)準(zhǔn)

表2 可能與CNC 相關(guān)的異常臨床表現(xiàn)

5 隨 訪

患者確診后需密切隨訪，至少每年一次。隨訪原則如下［10］：

（1）每年一次超聲心動(dòng)圖檢查。確診心臟黏液瘤者每半年一次。

（2）常規(guī)皮膚科檢查。

（3）青春期后進(jìn)行生化檢查（GH、PRL、IGF-1），必要時(shí)可以行庫欣綜合征的指標(biāo)檢查（如尿游離皮質(zhì)醇等）。

（4）甲狀腺查體，必要時(shí)行超聲檢查。

（5）影像學(xué)檢查：腎上腺CT 掃描排查PPNAD，MRI 掃描排查垂體瘤，對(duì)大腦、脊柱、胸腹部、后腹膜、骨盆進(jìn)行MRI 掃描排查砂粒體型黑色素性神經(jīng)鞘瘤。

（6）男性患者每年行睪丸超聲檢查以排查LCCSCT。

（7）女性患者每年行經(jīng)腹卵巢超聲檢查（留存基線檢查數(shù)據(jù)）。

（8）青春期前的患兒：記錄線性生長速度。

6 預(yù) 后

患者的自然壽命為50～55 歲，正規(guī)的隨訪和治療可使患者接近正常壽命。最常見的死亡原因是心臟黏液瘤導(dǎo)致的栓塞、心臟術(shù)后心肌病、心律失常以及轉(zhuǎn)移性PMS、胰腺癌及其他系統(tǒng)惡性腫瘤。

7 遺傳學(xué)

70%以上的CNC 患者存在PRKAR1A 基因突變，而合并庫欣綜合征的PPNAD 患者超過80%存在該基因突變［9］。該基因位于17q24.2-24.3（稱為CNC1 基因座），含11 個(gè)外顯子，其中2-11 號(hào)外顯子為編碼蛋白，負(fù)責(zé)編碼蛋白激酶A 調(diào)節(jié)亞基Ⅰα。已知的PRKAR1A 致病基因突變類型至少 有140 種（http：//prkar1a.nichd.nih.gov/hmdb/intro.html）。突變類型包括單堿基置換、小片段（＜15 bp）缺失/插入、完整開放閱讀框的聯(lián)合基因重組、大部分外顯子（甚至是整個(gè)基因座）的大片段缺失。多數(shù)家族的基因突變類型都互不相同，見于3 個(gè)或以上家族（彼此無血緣關(guān)系）的基因突變只有3 種（c.82C＞T；c.491_492delTG；c.709-2_709-7 delATTTTT）。非PRKAR1A 基因突變的患者發(fā)病往往較遲［31］，經(jīng)連鎖分析后發(fā)現(xiàn)有些患者在位于2p16 基因座（稱為CNC2 基因座）約10 MB 的染色體區(qū)域存在基因突變，同時(shí)在一些CNC 腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了該區(qū)域的拷貝數(shù)變異。但究竟該基因突變是否與CNC 的發(fā)病相關(guān)還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

近來有研究認(rèn)為CNC 的臨床表型亦與PRKACA（腎上腺腫瘤）及PRKACB 基因（色素沉著、黏液瘤、垂體腺瘤）缺陷有關(guān)，但具體表型與基因突變類型的對(duì)應(yīng)關(guān)系有待進(jìn)一步研究。有研究應(yīng)用比較基因組雜交技術(shù)對(duì)35 例雙側(cè)腎上腺增生伴庫欣綜合征表現(xiàn)的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有5 例患者的19 號(hào)染色體存在PRKACA 基因拷貝數(shù)增加［32］。另有研究分析了1 例發(fā)育遲緩合并骨骼缺陷的CNC 患者，認(rèn)為其發(fā)病原因是1 號(hào)染色體的PRKACB 基因座拷貝數(shù)增加［33］。

8 Carney 綜合征的分子發(fā)病機(jī)制

蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）是環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號(hào)的主要傳遞者和控制多種細(xì)胞功能的關(guān)鍵酶，是一個(gè)四聚體酶，包含2 個(gè)調(diào)節(jié)亞基和2 個(gè)催化亞基。PRKAR1A 基因負(fù)責(zé)編碼其中表達(dá)程度最高的調(diào)節(jié)亞基。CNC 患者的遺傳缺陷使腺苷酸活化酶被G 蛋白亞基激活而導(dǎo)致cAMP 合成增加，cAMP 與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合并使之與催化亞基分離，使得調(diào)節(jié)亞基功能喪失而催化亞基活動(dòng)度失控，游離的催化亞基使其下游因子（如cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白）磷酸化，最終引發(fā)相應(yīng)組織的細(xì)胞增生及腫瘤形成［34］。

PRKAR1A 基因的常見突變類型（如無義替換、小片段插入/缺失、剪接位點(diǎn)變異等）均會(huì)引起移碼突變和提前終止，導(dǎo)致產(chǎn)生的信使RNA（mRNA）截短或有其他缺陷，這種mRNA 理論上會(huì)被“無義介導(dǎo)的mRNA 降解監(jiān)督機(jī)制（NMD）”所降解，因而并不能編碼生成蛋白，導(dǎo)致PRKAR1A 基因單倍體劑量不足。PRKAR1A 基因的大片段缺失同樣會(huì)引起PRKAR1A 基因單倍體劑量不足，使得其蛋白表達(dá)水平不會(huì)超過正常水平的一半［30］。PRKAR1A基因的終止密碼子缺失會(huì)使其脫離NMD 機(jī)制的監(jiān)督而編碼出長蛋白，這類長蛋白會(huì)發(fā)生蛻變并最終導(dǎo)致PRKAR1A基因單倍體劑量不足而致病。NMD 機(jī)制失效的情況下（概率極低），PRKAR1A 基因的錯(cuò)義突變（框架內(nèi)的小片段插入/缺失、剪接變異）就會(huì)編碼出有缺陷的蛋白，此時(shí)不會(huì)出現(xiàn)PRKAR1A 基因的單倍體劑量不足，但編碼出的蛋白功能異常（cAMP 響應(yīng)異?；蛘卟荒芘cPKA 催化亞基有效結(jié)合）也會(huì)引發(fā)CNC。

目前已經(jīng)建立小鼠模型來研究PRKAR1A 基因?qū)τ贑NC 發(fā)病的作用機(jī)制。PRKAR1A 基因缺陷的小鼠在6 個(gè)月齡左右會(huì)發(fā)生非色素性神經(jīng)鞘瘤和纖維骨性病變。之后約10%的小鼠會(huì)發(fā)生甲狀腺腫瘤［35］。

存在PRKACA 和PRKACB 擴(kuò)增的患者組織內(nèi)PKA 活動(dòng)度明顯增加，因此有理論認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制在于游離的PKA 催化亞基的活性增強(qiáng)，但其分子機(jī)制有待體外試驗(yàn)或動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

9 遺傳咨詢

PRKAR1A 基因的致病性突變有助于CNC 的診斷。建議CNC 患者的親屬均接受基因檢測(cè)。符合兩條以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的無家族史患者也建議行基因檢測(cè)。常規(guī)測(cè)序陰性結(jié)果的患者，建議應(yīng)用比較基因組雜交技術(shù)分析是否存在拷貝數(shù)變異，也可行大片段缺失檢測(cè)。如果上述檢測(cè)結(jié)果均為陰性，則可以對(duì)候選基因（PRKACA、PRKACB 及磷酸二酯酶基因）進(jìn)行檢測(cè)。