原發(fā)性高血壓患者單核細(xì)胞趨化蛋白-1 基因多態(tài)性對(duì)尼索地平療效的影響△

藺 曜，黃 畢，何昭霞，牟博勇，牟 燕

［1.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院（四川省人民醫(yī)院溫江醫(yī)院），成都 611130；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400042］

原發(fā)性高血壓是臨床最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素之一。近年來(lái)，原發(fā)性高血壓的發(fā)病率逐漸升高，人們對(duì)原發(fā)性高血壓的危害也有了新的認(rèn)識(shí)［1-2］。目前，血壓的控制是原發(fā)性高血壓患者治療的主要目標(biāo)，血壓的控制不僅有利于緩解各個(gè)器官功能的減退，而且有利于減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者預(yù)后［3-4］。隨著對(duì)臨床疾病分子生物學(xué)的深入研究，有研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1 基因的表達(dá)與原發(fā)性高血壓患者的發(fā)病以及預(yù)后可能具有相關(guān)性，其中，基因型-2076A/T、基因型-2518G/A 的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的發(fā)病最為密切［5-6］。血清整合素β3（integrin beta 3，ITGβ3）、血清細(xì)胞間黏附分子（serum intercellular adhesion molecule，sICAM）-1是與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的細(xì)胞因子，兩者在原發(fā)性高血壓患者中的表達(dá)顯著高于健康患者，與原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有密切關(guān)系。為此，本文對(duì)MCP-1 基因的多態(tài)性進(jìn)行研究，并探究其對(duì)原發(fā)性高血壓患者血壓、ITGβ3 及sICAM-1 濃度的影響，現(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2017 年3 月至2018 年3 月成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓患者100 例（基因型為-2076A/T 或者-2518G/A），根據(jù)患者基因檢測(cè)結(jié)果分為觀察組53 例（基因型-2076A/T）及對(duì)照組47 例（基因型-2518G/A）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第八版內(nèi)科學(xué)中原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）無(wú)顱內(nèi)高壓或者腦梗死病史；（3）所有患者均未合并腦血管疾病；（4）無(wú)嚴(yán)重呼吸或者循環(huán)系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種原因引起的繼發(fā)性高血壓；（2）伴有炎癥性疾病的患者；（3）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏的患者；（4）物質(zhì)濫用或依賴的患者。（5）合并缺血缺氧性腦病的患者；（6）肝、腎功能異常的患者；（6）合并糖尿病腎病的患者。

1.2 治療方法

兩組患者均采用尼索地平（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040184）進(jìn)行治療，口服，成人每次1片（5 mg/片），每日2次，根據(jù)患者血壓控制情況進(jìn)行調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)

測(cè)定并記錄兩組患者的一般資料（兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、病程、用藥情況），治療前，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月血壓、血清ITGβ3 以及sICAM-1濃度。ITGβ3 以及sICAM-1 濃度采用酶聯(lián)免疫吸附和試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定，以上試劑均購(gòu)自上海嵐派生物技術(shù)有限公司。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)參考《心血管藥物臨床指導(dǎo)原則》：顯效為舒張壓降低≥10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），并降至正常水平；或舒張壓下降≥20 mmHg。有效為舒張壓下降＜10 mmHg，但是降至正常水平；或舒張壓下降10～19 mmHg，但未達(dá)到正常水平；如為收縮性原發(fā)性高血壓，收縮壓下降≥30 mmHg。無(wú)效為未達(dá)到顯效或有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（）表示，計(jì)量資料間兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)和重復(fù)方差分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，進(jìn)行秩和檢驗(yàn)及卡方（χ2）檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者性別［男：64.1%（34/53）vs.66.0%（31/47），P＞0.05］、年齡、體質(zhì)量、病程、用藥等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前、后血壓比較

隨著治療的進(jìn)行，兩組患者收縮壓、舒張壓逐漸降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但觀察組患者血壓降低程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后血清整合素β3、細(xì)胞間黏附分子-1 濃度比較

隨著治療的進(jìn)行，兩組患者血清ITGβ3、sICAM-1 濃度逐漸降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但觀察組患者血清ITGβ3、sICAM-1 濃度降低程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表1 兩組患者基線資料比較 ［±s］

表1 兩組患者基線資料比較 ［±s］

表2 兩組患者治療前、后血壓比較［±s，mmHg］

表2 兩組患者治療前、后血壓比較［±s，mmHg］

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，1）*P＜0.05

表3 兩組患者治療前后血清ITGβ3、sICAM-1 濃度比較 ［±s］

表3 兩組患者治療前后血清ITGβ3、sICAM-1 濃度比較 ［±s］

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，1）*P＜0.05

2.4 兩組患者療效比較

觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者療效比較 ［n（%）］

3 討論

高血壓是臨床常見(jiàn)的慢性疾病，長(zhǎng)期高血壓與冠狀動(dòng)脈疾病、腦卒中、心力衰竭、心房顫動(dòng)、外周血管疾病及視力喪失的發(fā)生密切相關(guān)［8］。高血壓分為原發(fā)性高血壓以及繼發(fā)性高血壓，繼發(fā)性高血壓通常繼發(fā)于其他臨床疾病，去除病因后血壓可恢復(fù)正常。原發(fā)性高血壓則無(wú)明顯病因，研究表明其可能與遺傳因素有關(guān)，其中MCP-1 基因是近年研究較多的原發(fā)性高血壓相關(guān)基因［9］。Jemaa 等［9］擴(kuò)大了樣本量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者與非原發(fā)性高血壓人群GG、GA、AA 基因型分布頻率差異明顯（P＜0.05），原發(fā)性高血壓組中G 等位基因頻率高于對(duì)照組。人MCP-1 基因轉(zhuǎn)錄受其基因兩個(gè)獨(dú)特區(qū)域的調(diào)節(jié)。近端調(diào)節(jié)區(qū)從轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)向上游延伸150 個(gè)堿基，包含轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合點(diǎn)，啟動(dòng)子區(qū)受腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及干擾素-γ（IFN-γ）的影響進(jìn)而控制轉(zhuǎn)錄水平；遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)區(qū)位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游1.8～2.7 kb 處，包含兩個(gè)核因子-κB（NF-κB）結(jié)合序列，其在誘導(dǎo)MCP-1 表達(dá)中起重要作用。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MCP-1 基因有兩種基本的基因形態(tài)，即-2518G/A 和-2076A/T，且等位基因G 的出現(xiàn)頻率可能會(huì)影響原發(fā)性高血壓患者血壓［10-11］。為此，本文對(duì)MCP-1 基因的多態(tài)性進(jìn)行研究，探究其對(duì)原發(fā)性高血壓患者治療效果以及炎癥因子濃度的影響。

整合素是一種介導(dǎo)細(xì)胞和其外環(huán)境（如細(xì)胞外基質(zhì)）之間的連接的跨膜受體。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，整合素將細(xì)胞外基質(zhì)的化學(xué)成分與力學(xué)狀態(tài)等有關(guān)信息傳入細(xì)胞。其中ITGβ3 亞單位的整合素主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板表面，負(fù)責(zé)介導(dǎo)血小板的聚集，并參與血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，ITGβ3 在原發(fā)性高血壓患者中表達(dá)上調(diào)，顯著高于在非原發(fā)性高血壓患者中的表達(dá)［12］，表明其與原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。黏附分子（adhesion molecules，AM）是指由細(xì)胞產(chǎn)生、存在于細(xì)胞表面、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子。AM 大多為糖蛋白，少數(shù)為糖脂，分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)。其中，進(jìn)入血液的AM 就成為可溶性AM［13］。其中有的mRNA 翻譯后的產(chǎn)物可能不表達(dá)在細(xì)胞表面，而是直接分泌進(jìn)入血液，成為可溶性AM 的另一個(gè)重要來(lái)源。與ITGβ3 相似，sICAM-1是評(píng)價(jià)血管炎性反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，血液循環(huán)中的濃度能反映內(nèi)皮細(xì)胞的活化及動(dòng)脈粥樣硬化的程度。

本研究中，治療后兩組患者血壓較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但觀察組患者血壓降低程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此結(jié)果表明，基因型為-2076A/T 的原發(fā)性高血壓患者尼索地平治療效果明顯優(yōu)于基因型為-2518G/A 的患者，其可能與以-2518G/A 表達(dá)為主的患者血液中單核細(xì)胞更加容易受到刺激有關(guān)，更加容易引起高濃度的炎癥因子釋放，導(dǎo)致降壓效果不良。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶-2518G/A 基因的原發(fā)性高血壓患者對(duì)尼索地平的敏感性優(yōu)于-2076A/T基因型患者［14］。本研究中，治療后兩組患者血清ITGβ3、sICAM-1 濃度均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但觀察組患者血清ITGβ3、sICAM-1 濃度降低程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此結(jié)果表明，基因型為-2076A/T 的原發(fā)性高血壓患者在尼索地平治療后血清ITGβ3、sICAM-1 等炎癥因子的控制效果顯著優(yōu)于基因型為-2518G/A患者的。Sherstnev 等［15］也在研究中得出相似結(jié)論，這可能與等位基因G 的特殊編碼有關(guān)。雖然原發(fā)性高血壓患者本身可能存在多種炎癥因子的釋放紊亂，甚至血清濃度失調(diào)，但本研究治療前兩組患者血清ITGβ3、sICAM-1 濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組患者在治療前炎癥因子（至少是ITGβ3、sICAM-1）具有可比性，這是本研究的基礎(chǔ)也是本研究能順利進(jìn)行的基礎(chǔ)。

綜上所述，MCP-1 基因型為-2076A/T 的原發(fā)性高血壓患者采用尼索地平治療的療效顯著高于MCP-1 基因型為-2518G/A 的原發(fā)性高血壓患者，且治療后其血清ITGβ3、sICAM-1 濃度降低程度顯著大于-2518G/A 基因型患者。由于本研究的樣本量較少，還需要在今后的工作中，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。