普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病并發(fā)糖尿病介入治療患者對比劑急性腎損害的影響△

趙志國，孔令朝

（1.廊坊市第四人民醫(yī)院介入科，河北廊坊 065700；2.廊坊市第四人民醫(yī)院放射科，河北廊坊 065700）

對比劑急性腎損害（contrast-induced acute kidney injury，CIAKI）是指使用對比劑2～3 d 內(nèi)血肌酐濃度升高＞44.2 μmol/L 或升高超過基礎值的25%，并排除其他原因所致的急性腎功能障礙［1］，其已成為醫(yī)源性腎功能衰竭的主要病因之一。髓質(zhì)腎小管上皮細胞缺血、變性、凋亡，甚至壞死是其主要的病理改變，而炎細胞浸潤、氧自由基損傷、對比劑對腎小管的毒性作用等可能參與了CIAKI 的發(fā)病過程，氧化應激反應可能在CIAKI 發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［2］。目前對CIAKI 的治療尚無十分有效方法，臨床上主要以預防為主。對于腎功能正常而無危險因素的患者，只要保證充分水化即可；而對于合并有危險因素的高風險人群，術(shù)前處理就相對復雜。對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┎l(fā)糖尿病的患者，其介入治療后發(fā)生CIAKI 的風險進一步加大［3］。他汀類藥物具有調(diào)脂之外的抗炎、抗氧化應激、改善血管內(nèi)皮功能等作用，可降低CIAKI 發(fā)生的風險；而普羅布考是一種強效抗氧化劑，可通過減輕對比劑對腎內(nèi)谷胱甘肽還原酶活性的抑制，預防CIAKI的發(fā)生［4］。但他汀類藥物與普羅布考聯(lián)合應用于CIAKI 的預防的研究較少，且是否對CIAKI 有預防作用目前結(jié)論不一［5］。本研究采用隨機分組設計，擬觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病并發(fā)糖尿病介入治療患者CIAKI 的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2019 年3 月廊坊市第四人民醫(yī)院行擇期介入治療的冠心病并發(fā)糖尿病患者260 例，其中男184 例，女76 例，年齡（62.8±9.7）歲。納入標準：（1）符合冠心病診斷標準，冠狀動脈存在管腔狹窄程度在50%以上至少有1 支；同時并發(fā)有糖尿病，糖尿病診斷標準符合《中國2 型糖尿病防治指南（2013）》。（2）介入治療前2 周內(nèi)未使用普羅布考、他汀類藥物。（3）患者簽署知情同意書，且臨床資料完整，依從性良好。排除標準［6-8］：（1）嚴重腎功能不全［估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR＜30 mL·min-1·1.73 m-2）］、活動性肝病或血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常上限3 倍以上、腎移植、腹膜或血液透析患者；（2）急診介入治療患者；（3）重度心力衰竭并發(fā)左心室射血分數(shù)低于30%的患者；（4）急性重度感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、妊娠患者；（5）近期使用其他造影劑、腎毒性藥物以及抗氧化藥物患者；（6）凝血功能障礙患者；（7）對普羅布考過敏。按照數(shù)字表法將入選患者隨機分為對照組和觀察組各130 例，研究對象和研究者都不了解試驗分組情況。該論文研究內(nèi)容符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局2003 年頒布實施的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、原國家衛(wèi)計委2016 年頒布實施的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》和《赫爾辛基宣言》等倫理原則。本研究經(jīng)廊坊市第四人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核（No：2017-103），并與所有患者簽訂知情同意書，臨床試驗注冊號：ChiCTR-TRC-1700016832。

1.2 方 法

所有患者介入治療前口服氯吡格雷，術(shù)后給予低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷等。酌情使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ACEI/ARB）、β受體阻斷藥、硝酸酯類等。所有患者以碘克沙醇為介入治療中的對比劑，于術(shù)前及術(shù)后6 h 常規(guī)給予0.9% 氯化鈉溶液，以1 mL·kg-1·h-1的速度進行水化（心功能不全患者水化速度為0.5 mL·kg-1·h-1）。對照組在以上治療基礎上給予阿托伐他汀20 mg，術(shù)前1 d 及術(shù)后3 d 每晚頓服；觀察組在對照組基礎上加用普羅布考（承德頸復康藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H10960161）500 mg，2 次/d。

1.3 資料收集和觀察指標

（1）一般資料：收集兩組患者的年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、左心室射血分數(shù)、糖化血紅蛋白（HbA1c）、病變支數(shù)、對比劑用量、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑使用等基線資料。（2）炎癥、氧化應激和內(nèi)皮功能指標：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測高敏C-反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、內(nèi)皮素（endothelin-1，ET-1）、幾丁質(zhì)酶3 樣蛋白1（chitinase-3-like protein，CHI3L1）血漿濃度；采用菲啉類物質(zhì)比色法測定總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）；采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮（nitric oxide，NO）濃度。（3）腎功能指標：采用7170A 型日立全自動生化分析儀及配套試劑檢測血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）濃度。eGFR 計算參照文獻［9］。（4）CIAKI 發(fā)生率：以使用對比劑2～3 d 內(nèi)血肌酐絕對值升高＞44.2 μmol/L或升高超過基礎值的25%作為CIAKI 的診斷標準。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件包進行數(shù)據(jù)處理。預設觀察組與對照組例數(shù)比為1∶1，參照醫(yī)學統(tǒng)計學有關(guān)文獻樣本量計算依據(jù)及相關(guān)公式：n=12.365×P（1-P）/δ2，P取0.80，δ取0.20。考慮試驗脫落率20%因素，最終確定臨床試驗樣本量共260 例，觀察組與對照組各130 例。正態(tài)分布計量資料以（）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析模型進行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、吸煙史、BMI、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、左心室射血分數(shù)、糖化血紅蛋白、病變支數(shù)、eGFR、對比劑用量、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑使用等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1 和表2。

表1 兩組患者計數(shù)基線資料比較 ［n=130，n（%）］

表2 兩組患者計量基線資料比較 ［n=130，±s］

表2 兩組患者計量基線資料比較 ［n=130，±s］

注：TC=總膽固醇；TG=三酰甘油；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；LVEF=左心室射血分數(shù)；HbA1c=糖化血紅蛋白

2.2 兩組患者介入治療前后各項觀察指標比較

兩組患者 術(shù) 前hs-CRP、ICAM-1、T-AOC、NO、ET-1、CHI3L1 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d 觀察組患者的hs-CRP、ICAM-1、ET-1、CHI3L1 濃度低于對照組，而T-AOC、NO高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者介入治療前后腎功能指標的比較

兩組患者術(shù)前肌酐、尿素氮、eGFR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，對照組肌酐、尿素氮濃度較術(shù)前升高，eGFR 較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組肌酐、尿素氮濃度低于對照組，eGFR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表3 兩組患者介入治療前后各項觀察指標比較 ［n=130，±s］

表3 兩組患者介入治療前后各項觀察指標比較 ［n=130，±s］

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組術(shù)后3 d 比較，1）*P＜0.05

表4 兩組介入治療前后腎功能指標比較 ［n=130，±s］

表4 兩組介入治療前后腎功能指標比較 ［n=130，±s］

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組術(shù)后3 d 比較，1）*P＜0.05

2.4 兩組對比劑急性腎損害發(fā)病率比較

介入治療后，觀察組和對照組分別有4 例（3.08%）和19 例（14.62%）發(fā)生CIAKI，兩組CIAKI發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.73，P＜0.05）。

2.5 影響對比劑急性腎損害的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

單因素分析顯示，年齡、性別、mehran 評分、貧血、原發(fā)性高血壓、糖尿病病程、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、對比劑用量、水化量、慢性腎臟病、普羅布考聯(lián)合他汀類藥物應用為CIAKI 發(fā)生的影響因素。將CIAKI 發(fā)生的影響因素作為自變量，以有無CIAKI 發(fā)生為因變量進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病病程、對比劑用量、慢性腎臟病是CIAKI 發(fā)生的獨立危險因素，而普羅布考聯(lián)合他汀類藥物使用是CIAKI的保護因素，見表5。

表5 影響CIAKI 的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

隨著對比劑的廣泛應用，CIAKI 逐漸凸顯。CIAKI 的發(fā)病機制尚不十分明確，一般認為是諸多病理因素共同作用的結(jié)果［10］，包括造影劑對腎臟組織的直接毒性作用、氧化應激損傷、炎癥反應、血管舒縮不穩(wěn)定、腎臟局部組織缺氧、細胞凋亡、免疫反應等，而對比劑對腎小管細胞的直接化學毒性及其誘導的腎髓質(zhì)急性缺血是CIAKI 的重要致病環(huán)節(jié)［11］，繼發(fā)于腎髓質(zhì)急性缺血及再灌注過程中的氧化應激反應和自由基損傷在CIAKI 發(fā)生、發(fā)展過程中的作用已被證實［12］。

目前，對于CIAKI 尚無確切有效的治療方法，關(guān)鍵在于預防，他汀類藥物可調(diào)控多條信號轉(zhuǎn)導途徑，除了具有顯著的降脂穩(wěn)斑作用外，還具有抗炎、抗氧化、提高NO 生物利用度、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等多效性，對于介入治療后CIAKI 的預防有一定效果［13-14］。

已有大量臨床對照試驗表明抗氧化治療可降低CIAKI 的發(fā)病風險，抗氧化劑在CIAKI 預防中的重要性越來越受到重視。普羅布考是目前已知作用最強的抗氧化劑，其分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的酚羥基很容易被氧化、斷鏈，有利于捕捉氧離子形成穩(wěn)定的酚氧基，其抑制氧化應激的作用已被證實?；A研究顯示，普羅布考可通過其特有的抗氧化機制減輕糖尿病小鼠的腎臟損傷［15］。一項小樣本臨床研究也表明，介入治療前使用普羅布考可降低CIAKI 的發(fā)病率［16］。

本研究中共納入260 例冠心病并發(fā)糖尿病患者，由于阿托伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶高選擇性抑制劑，具有獨立于降低膽固醇之外的改善內(nèi)皮功能和抗炎作用，還可通過抑制C-反應蛋白介導的趨化因子分泌、細胞黏附分子趨化等而發(fā)揮改善腎功能的作用［17］。納入25 項共37 353 例患者隨機對照臨床研究Meta 分析結(jié)果證實，他汀類藥物可使介入治療后CIAKI 的發(fā)病率顯著下降［18］。因此，本研究對照組單獨應用阿托伐他汀，而觀察組在阿托伐他汀基礎上加用普羅布考，意欲進一步降低CIAKI 的發(fā)病風險。結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后3 d 肌酐、尿素氮濃度低于對照組，eGFR 高于對照組，CIAKI 發(fā)病率低于對照組；多因素回歸分析也顯示普羅布考聯(lián)合他汀類藥物使用是CIAKI 的保護因素，表明阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考可進一步減輕對比劑引起的腎損害。張鵬等［19］的研究也表明，強化劑量阿托伐他汀或常規(guī)劑量阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考均可能通過抑制炎癥、氧化應激反應而降低CIAKI 的發(fā)生，并且有良好的安全性。hs-CRP 是一種敏感的細胞因子，可誘導血管收縮，與CIAKI 的發(fā)生顯著相關(guān)［20］，而ICAM-1 可作用多種細胞并進入血管內(nèi)皮，誘導不良事件的發(fā)生。ET-1、NO、CHI3L1 與血管內(nèi)皮功能具有較好的相關(guān)性。ET-1、CHI3L1 是導致血管內(nèi)皮功能障礙的血管收縮因子，NO 是由內(nèi)皮細胞中內(nèi)皮型NO 合酶（eNOS）催化L-精氨酸而生成的內(nèi)皮擴張因子，血管收縮因子與舒張因子失衡是導致腎髓質(zhì)缺血性損傷的重要機制［21］。T-AOC 是評價機體抗氧化應激及抗氧化損傷能力的一個重要指標。本研究顯示，術(shù)后3 d 觀察組hs-CRP、ICAM-1、ET-1、CHI3L1 低于對照組，而T-AOC、NO 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明在阿托伐他汀主導作用基礎上加用普羅布考的抗氧化可明顯抑制炎癥和氧化應激反應，提高機體的抗氧化能力，其降低CIAKI 的發(fā)病率可能與二者協(xié)同機制有關(guān)。術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)兩組患者出現(xiàn)明顯肝損害、肌肉相關(guān)反應等不良事件，表明二者聯(lián)合用藥具有較好的安全性。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀有效預防冠心病并發(fā)糖尿病介入治療患者CIAKI 的發(fā)生，其機制可能與二者聯(lián)合用藥的強力抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。