血管緊張素-（1-7）與冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系

吳昌淑，李德才

（1.四川現(xiàn)代醫(yī)院，成都 610041；2.四川綿陽(yáng)404 醫(yī)院，四川綿陽(yáng) 621000）

目前研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┪痪尤祟?lèi)死亡原因首位，在區(qū)域分布方面，雖然歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家呈下降趨勢(shì)，但在發(fā)展中國(guó)家卻呈逐年上升趨勢(shì)［1］。在我國(guó)，隨著老齡化進(jìn)一步加重，冠心病的發(fā)病率也不斷增加，有研究顯示，在過(guò)去10 年間，我國(guó)居民冠心病的病死率為98～100/10 萬(wàn)，是居民死亡的主要疾病種類(lèi)，此外，冠心病還可導(dǎo)致患者殘疾，給社會(huì)帶來(lái)很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)是治療冠心病的主要治療措施，能恢復(fù)冠狀動(dòng)脈的血運(yùn)，從而達(dá)到治療冠心病的目的，解除患者的臨床癥狀或預(yù)防不良事件的發(fā)生［3-4］。但有研究顯示，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后會(huì)有一定數(shù)量患者在不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)內(nèi)發(fā)生冠狀動(dòng)脈再狹窄甚至閉塞，影響其預(yù)后和生命質(zhì)量［5］。目前研究證實(shí)炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷形成的局部微環(huán)境是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療后支架內(nèi)再狹窄的重要因素。而血管緊張素（angiotensin，Ang）-（1-7）可通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）2-Ang-（1-7）-Mas軸參與調(diào)控抗炎、舒張血管等作用。ACE2 是ACE的同源物，是一種表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞并在心血管及腎臟系統(tǒng)中扮演重要角色的酶，其具有超高的組織特異性，在機(jī)體中表達(dá)僅僅局限于心臟、腎臟及生殖系統(tǒng)，具有控制心肌重構(gòu)從而起到間接保護(hù)心臟的功能［6］。Ang-（1-7）是一種多肽，是由ACE2 切割羧基端苯丙氨酸殘基將Ang II 轉(zhuǎn)化而成，通過(guò)Mas 受體的特性發(fā)揮作用。目前，已經(jīng)證實(shí)了ACE2-Ang-（1-7）-Mas 具有降低炎性因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 及IL-8 表達(dá)濃度的作用［7］。為此，本研究通過(guò)探究Ang-（1-7）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及血壓變異方面的影響，為PCI 治療后再狹窄的臨床早期預(yù)警及診療提供新的方向。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇四川現(xiàn)代醫(yī)院心血管內(nèi)科2014 年7 月至2018 年7 月之間行PCI 治療的冠心病患者220 例，于2 年隨訪節(jié)點(diǎn)時(shí)復(fù)查血管造影，記錄患者的血管通暢率情況，血管狹窄＜50%定義為非狹窄組，而≥50%則為狹窄組。選擇同期我院體檢無(wú)冠心病者56 例為正常對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均為第一次就診；（2）年齡小于80 周歲；（3）單獨(dú)行PCI 治療；（4）自愿參加本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近兩年有感染疾病的患者；（2）合并瓣膜病變的患者；（3）合并惡性腫瘤的患者；（4）肝、腎等重大器官功能不全的患者；（5）急性或者既往心肌梗死的患者；（6）依從性較差的患者；（7）使用免疫抑制藥物的患者。健康體檢組排除近兩周內(nèi)患感染疾病的患者。3 組研究對(duì)象均對(duì)此研究知情同意并簽署同意書(shū)，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方 法

抽取研究對(duì)象的外周血6～8 mL 加入抗凝管，然后放入離心機(jī)，3 000 r/min 離心，分離上清液，放入-80℃保存?zhèn)溆?。?yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(cè)血清IL-8、IL-6、Ang-（1-7）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）-1 的濃度，具體方法按照試劑盒的方法來(lái)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對(duì)其進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。采取Pearson 相關(guān)分析評(píng)價(jià)Ang-（1-7）與IL-8、IL-6 及內(nèi)皮素的相關(guān)性，以d=0.05 為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 3 組研究對(duì)象基線資料比較

PCI 治療隨訪兩年后，62 例患者出現(xiàn)了PCI 治療后再狹窄，158 例未發(fā)生狹窄。三組研究對(duì)象性別、年齡［（62.7±6.9）歲vs.（63.5±7.5）歲vs.（63.1±6.9）歲，F(xiàn)=0.284，P=0.753］、糖尿病、原發(fā)性高血壓（高血壓）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；狹窄組及非狹窄組患者病變血管支數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 3 組研究對(duì)象血清血管緊張素-（1-7）及內(nèi)皮素-1 濃度比較

狹窄組患者Ang-（1-7）濃度明顯低于健康對(duì)照組及非狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（70.13±9.16）mmol/Lvs.（147.22±15.48）mmol/Lvs.（165.67±16.78）mmol/L，P＜0.001］；狹窄組患者血清ET-1 濃度明顯高于非狹窄組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（76.39±13.58）μmol/Lvs.（51.25±11.63）μmol/L，P＜0.001］。

2.3 再狹窄組與非狹窄組患者血清白細(xì)胞介素-6及白細(xì)胞介素-8 濃度比較

再狹窄組患者血清IL-6 濃度［（62.33±12.90）pg/mLvs.（25.49±5.38）pg/mL，P＜0.001］及IL-8 濃度［（12.39±3.07）μg/Lvs.（5.73±2.67）μg/L，P＜0.001］明顯高于非狹窄組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3 組研究對(duì)象基線資料比較 ［n（%）］

2.4 血管緊張素-（1-7）與炎癥因子及內(nèi)皮素-1的相關(guān)性分析結(jié)果

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，Ang-（1-7）與IL-6（r=-0.956，P=0.002）、IL-8（r=-0.922，P=0.035）及ET-1（r=-0.920，P=0.031）呈負(fù)相關(guān)。

2.5 再狹窄單因素Logistic 回歸分析結(jié)果

以血清Ang-（1-7）濃度為因變量，以冠心病患者PCI 支架內(nèi)再狹窄為自變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，患者血清Ang-（1-7）濃度降低是患者PCI 治療支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（回歸系數(shù)為0.337，OR=1.257，95%CI：1.034～1.435，P＜0.001）。

3 討論

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)依然是時(shí)下冠心病患者血管再通的主要治療手段之一。但患者PCI 治療后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間仍有一定數(shù)量支架內(nèi)再狹窄，從而導(dǎo)致患者再次因缺血而產(chǎn)生胸悶、胸痛等癥狀，在降低PCI 治療效果的同時(shí)也影響了患者的健康［8-9］。此外，還加重了患者心理生理及經(jīng)濟(jì)壓力。為此，積極研究冠心病患者PCI 治療后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)因素具有重要的意義［10］。

目前研究證實(shí)機(jī)體的炎癥反應(yīng)與支架內(nèi)再狹窄存在密切關(guān)系［11］。而Ang-（1-7）作為最新的炎癥調(diào)控因子已經(jīng)被證實(shí)在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的作用，其通過(guò)與其相應(yīng)的拮抗劑結(jié)合，可部分抵消機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)［12］。IL-6 和IL-8 是炎癥反應(yīng)的主要代表，其通過(guò)激活炎癥反應(yīng)和趨化炎性細(xì)胞來(lái)參與機(jī)體反應(yīng)，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)阻斷Ang-（1-7）信號(hào)通路，機(jī)體炎性因子濃度明顯增多，說(shuō)明Ang-（1-7）調(diào)控了機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)［13］。本研究也證實(shí)再狹窄患者血清IL-6 及IL-8 濃度高于非狹窄組，而Ang-（1-7）低于非狹窄組及對(duì)照組，提示Ang-（1-7）通過(guò)調(diào)控炎癥因子IL-6 及IL-8 參與了支架內(nèi)再狹窄的過(guò)程，證實(shí)了之前的研究［14］。

血管ET-1 是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種強(qiáng)烈縮血管的物質(zhì)，而Ang-（1-7）可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少ET-1 的分泌，而ET-1 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，加速局部粥樣硬化形成，最終導(dǎo)致了支架內(nèi)再狹窄［15］。Ang-（1-7）可以通過(guò)減少ET-1 生成來(lái)減速支架內(nèi)狹窄形成的病理生理過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，再狹窄組患者的血清ET-1 濃度高于非狹窄組，說(shuō)明ET-1在冠心病患者PCI 治療后支架內(nèi)狹窄中也扮演了重要角色，與既往的研究結(jié)果類(lèi)似［16］。

本研究相關(guān)分析結(jié)果顯示，Ang-（1-7）與IL-6、IL-8 及ET-1 呈負(fù)相關(guān)，提示Ang-（1-7）通過(guò)調(diào)控IL-6、IL-8 及ET-1 參與支架內(nèi)再狹窄。Logistic回歸分析結(jié)果也顯示患者血清Ang-（1-7）濃度降低是PCI 治療后支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示其有成為支架內(nèi)再狹窄潛在治療靶點(diǎn)的可能。

綜上所述，Ang-（1-7）作為機(jī)體重要的調(diào)節(jié)因子，通過(guò)調(diào)控IL-6、IL-8 及ET-1 所致的炎癥反應(yīng)，參與了PCI 治療后支架內(nèi)再狹窄病理生理過(guò)程。但本研究為單中心研究且樣本量少，需要多中心大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。