淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值與穩(wěn)定型冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)系

王永杰，焦素杰，曹 倩，洪秋平

（1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院內(nèi)科，濟(jì)南 250012；2.德州市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東德州 253000；3.新泰市第三人民醫(yī)院內(nèi)六科，山東新泰 271200；4.德州市中醫(yī)院內(nèi)科，山東德州 253000）

炎癥影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［1］。外周血液標(biāo)志物，尤其是白細(xì)胞亞型，例如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）可被用于估計(jì)系統(tǒng)性炎癥的程度。越來(lái)越多的臨床及流行病學(xué)研究提示血液學(xué)標(biāo)志物與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲g有相關(guān)性［2-6］。淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起到重要作用。NLR 廣泛用作炎癥和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要標(biāo)志物［4，7］。然而，鮮有研究評(píng)估LMR 與冠心病之間的聯(lián)系［8-9］。冠心病的嚴(yán)重程度是心血管病患者病死率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，本研究旨在確定LMR 與穩(wěn)定型冠心病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月至2018 年12 月收治于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科的年齡大于18 歲的診斷為穩(wěn)定型心絞痛并計(jì)劃行冠狀動(dòng)脈造影的患者220 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠狀動(dòng)脈綜合征左心衰（左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%），嚴(yán)重的非心源性慢性?。ǜ腥尽⒓甭匝装Y性疾病、嚴(yán)重的瓣膜性心臟病、中重度腎功能不全，嚴(yán)重的肝功能衰竭）及明確的惡性腫瘤?；颊叻譃閮山M：冠心病組與正常組，冠心病組進(jìn)一步分為低SYNTAX 積分（＜32 分）和高SYNTAX積分（≥32 分）組。盡管有最佳的藥物治療，患者胸痛仍反復(fù)發(fā)作。平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性、心電圖或心肌灌注顯像提示有新的心肌缺血患者行冠狀動(dòng)脈造影進(jìn)一步檢查。糖尿病病史定義為兩次空腹血糖＞7.0 mmol/L（或患者正在接受降糖治療）；原發(fā)性高血壓（高血壓）病史定義為血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或服用降壓藥物；血脂異常史定義為低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）濃度≥3.0 mmol/L。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

患者入院后在服藥前完成抽血，并將血樣置于乙二胺四乙酸（EDTA）管后立即送檢。血紅蛋白、單核細(xì)胞、白細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞技術(shù)器Cell-Dyne counter（Cell-dyne 3700，Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，USA）進(jìn)行計(jì)數(shù)。NLR 通過(guò)中性粒細(xì)胞總數(shù)除以淋巴細(xì)胞總數(shù)所得。平均血小板容積/淋巴細(xì)胞比值（mean platelet volume/lymphocyte ratio，MPV/L）通過(guò)平均血小板容積除以淋巴細(xì)胞總數(shù)所得。LMR 通過(guò)淋巴細(xì)胞總數(shù)除以單核細(xì)胞總數(shù)所得。估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）通過(guò)Cockcroft-Gault 方程計(jì)算。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影

使用標(biāo)準(zhǔn)的Judkins 技術(shù)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影。通過(guò)審查血管造影圖像獲取血管圖形特征，包括所有冠狀動(dòng)脈病變的位置和狹窄百分比。由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟病專家對(duì)該血管造影進(jìn)行分析。SYNTAX 積分是一種冠心病復(fù)雜性評(píng)級(jí)的血管造影工具，可以用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。對(duì)至少50%狹窄、直徑至少為1.5 mm 的冠狀動(dòng)脈病變必須進(jìn)行評(píng)分。使用SS 計(jì)算器2.1 SYNTAX積分（www.syntaxscore.com）計(jì)算［10］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以［M（P25～P75）］表示；正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間數(shù)值的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。分類變量以［n（%）］表示，比較使用R×C 表卡方（χ2）分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析中P＜0.05 的變量納入多重Logistic 回歸模型中，計(jì)算OR值及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。通過(guò)受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）計(jì)算血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）預(yù)測(cè)高SYNTAX積分的效能。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

200 例通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影確診為穩(wěn)定型冠心病，110 例患者冠狀動(dòng)脈基本正常。穩(wěn)定型冠心病組患者年齡、吸煙史、糖尿病史比例、NLR、PDW、中性粒細(xì)胞及尿酸濃度顯著高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）；穩(wěn)定型冠心病組LMR顯著低于冠狀動(dòng)脈正常組，NLR 顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005）；兩組MPV/L 比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1 和表2。

2.2 低SYNTAX 積分和高SYNTAX 積分患者基線資料比較

與SYNTAX 積分＜32 組患者比較，SYNTAX 積分≥32 組患者LMR 較低，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組患者年齡、細(xì)胞、疾病史及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3 和表4。

表1 冠心病組與正常組患者計(jì)量基線資料比較 ［n（%）］

表2 冠心病組與正常組患者計(jì)數(shù)基線資料比較 ［±s］

表2 冠心病組與正常組患者計(jì)數(shù)基線資料比較 ［±s］

表3 低SYNTAX 積分和高SYNTAX 積分患者計(jì)量基線資料比較 ［n（%）］

2.3 多重Logistic 回歸分析結(jié)果

為進(jìn)一步探討高SYNTAX 積分評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們對(duì)傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)的因素進(jìn)行多重Logistic回歸分析。如表5所示，校正了年齡、高血壓史、糖尿病史、eGFR、NLR 后，LMR 為高SYNTAX積分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.683；95%CI：0.321～0.922，P=0.030）。通過(guò)ROC 分析（圖1），LMR 對(duì)高SYNTAX 積分具有良好的預(yù)測(cè)效能，ROC曲線下面積為0.720（95%CI：0.590～0.851，P=0.002），在 取LMR 截?cái)嘀?.68 時(shí)，LMR 對(duì)高SYNTAX 積分敏感性為75%，特異性為62%。

表4 低SYNTAX 積分和高SYNTAX 積分患者計(jì)數(shù)基線資料比較 ［±s］

表4 低SYNTAX 積分和高SYNTAX 積分患者計(jì)數(shù)基線資料比較 ［±s］

表5 高SYNTAX 積分的危險(xiǎn)因素的多重Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)LMR 是穩(wěn)定型冠心病嚴(yán)重程度獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。目前關(guān)于LMR 與冠心病的相關(guān)性研究引起廣泛關(guān)注，最近文章報(bào)道，LMR 與冠心病SYNTAX 積分顯著相關(guān)［11］，而本研究在穩(wěn)定型冠心病患者中得到了與上述一致的結(jié)論。

炎癥在冠心病病理過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。不少學(xué)者提出，NLR 及LMR 可能作為反映炎癥的指標(biāo)［9，12］。盡管一些血細(xì)胞，包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞已被證實(shí)與冠心病相關(guān)，但是由淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞所得的LMR 中包含了炎癥兩個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)［13-14］。因此，LMR 可能作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)。低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。相反，研究證實(shí)在韓國(guó)老年人群中，高單核細(xì)胞計(jì)數(shù)是心血管病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一［15］。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程起始階段，血單核細(xì)胞募集于血管內(nèi)膜及內(nèi)膜下，在各種炎癥因子刺激下分化為巨噬細(xì)胞［16］。單核細(xì)胞可能通過(guò)激活促炎因子分泌介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［17］。Fan 等［8］在穩(wěn)定型心絞痛患者中通過(guò)血管內(nèi)超聲評(píng)估斑塊穩(wěn)定性，并探討LMR 與斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性。他們的結(jié)果提示，LMR 可用于鑒別斑塊穩(wěn)定性的指標(biāo)之一。Murat 等［18］在穩(wěn)定型冠心病患者中發(fā)現(xiàn)，LMR 與裸金屬支架再狹窄率呈負(fù)相關(guān)。也有文章報(bào)道，LMR 可以預(yù)測(cè)穩(wěn)定型冠心病患者的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)情況［19］。在本研究中，LMR 而非NLR 與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)，這顯示該簡(jiǎn)易的臨床指標(biāo)可以有效地評(píng)估這些患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究存在以下的局限性，首先，本研究為回顧性研究，因此，研究結(jié)果不能解釋LMR 與冠心病嚴(yán)重程度之間的因果關(guān)系；第二，該單中心研究樣本量較小，有待更大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步驗(yàn)證；第三，盡管進(jìn)行了多重的校正分析，但仍不排除如藥物史等影響結(jié)果的潛在因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，LMR 為穩(wěn)定型冠心病嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。NLR 在穩(wěn)定型冠心病顯著增高但與冠心病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。LMR 是經(jīng)濟(jì)而易于檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，有望作為新型心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。