氨基苯并噻唑類化合物的合成研究

劉彥平

摘 要 在由氯化膽堿和乙酰胺組成的深共融溶劑中，以鄰氨基苯硫酚和芳香醛為原料，通過環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列2-取代苯并噻唑衍生物。本文針對(duì)氨基苯并噻唑類化合物的合成進(jìn)行了詳細(xì)的論述。

關(guān)鍵詞 深共融溶劑 氯化膽堿-乙酰胺 環(huán)化偶聯(lián) 2-取代苯并噻唑

中圖分類號(hào)：R914 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1007-0745（2020）03-0032-02

苯并噻唑是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物與合成的化合物中。其中，2-取代苯并噻唑因其良好的生理與藥理活性已成為許多藥物制劑與功能材料的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。以2-芳基苯并噻唑?yàn)槟阁w結(jié)構(gòu)的衍生類藥物往往具有止痛、抗癌、抗腫瘤與抗菌等作用，從而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域;在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中也具有良好的殺蟲與除草的作用;[1]同時(shí)，2-芳基苯并噻唑在工業(yè)上還具有橡膠硫化促進(jìn)作用和塑料染色等作用。因此，其結(jié)構(gòu)的修飾與合成受到了人們的廣泛關(guān)注。[2]

1 氨基苯并噻唑的合成

2-氨基苯并噻唑的制備最早可以追溯到1901年，合成過程中通常要用到液溴，其主要起氧化、環(huán)化的作用。直到現(xiàn)在，液溴作為反應(yīng)原料的合成方法仍是制備無取代2-氨基苯并噻唑的重要方法。該方法通常以苯胺或取代苯胺為原料，與硫氰酸鹽（KSCN，NH4SCN或NaSCN）在液溴作用下，于酸性溶液中反應(yīng)。該反應(yīng)可以一鍋法進(jìn)行，也可以分步進(jìn)行，先生成中間產(chǎn)物鄰氨基苯硫氰酸酯或苯基硫脲，再環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物（Scheme1），反應(yīng)通常在室溫或更低溫度下進(jìn)行，較適宜工業(yè)化應(yīng)用。除了液溴以外，其它試劑如多聚磷酸、亞硝酸、氯化亞砜等也可作為環(huán)化試劑來合成2-氨基苯并噻唑。

2007年，Bhalerao等報(bào)道了一種芳環(huán)或芳雜環(huán)上硫氰化的方法，反應(yīng)以溴化二甲基溴化锍（BDMS）和NH4SCN為硫氰化試劑，在苯酚、苯胺等活潑芳環(huán)的對(duì)位引入硫氰基。如果反應(yīng)底物是對(duì)位被占據(jù)的苯胺，則硫氰基進(jìn)入鄰位并與氨基環(huán)化，最終高產(chǎn)率地生成2-氨基苯并噻唑（Eq.1）。

2010年，Piscitelli等報(bào)道了一種固相合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme2）。該方法以羧基功能化的聚苯乙烯樹脂為起始原料，先與草酰氯反應(yīng)生成酰氯，再與硫氰酸鹽反應(yīng)生成異硫氰酸酯，然后與不同取代的苯胺反應(yīng)生成硫脲，再在液溴作用下脫氫環(huán)化，最后在微波輔助下用水合肼裂解生成目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基苯并噻唑。當(dāng)以鄰位鹵代（F/Br）的苯胺反應(yīng)時(shí)，用NaH脫鹵環(huán)化亦可生成2-氨基苯并噻唑。

2015年，Morofuji等報(bào)道了一種電化學(xué)分子內(nèi)C-H胺化合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme3）。反應(yīng)以2-嘧啶芳硫醚為原料，先通過電化學(xué)氧化生成中間體嘧啶鹽，再在哌啶作用下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基苯并噻唑。

目前，合成2-取代苯并噻唑類化合物的主要方法有兩類：[3]（1）通過縮合環(huán)化反應(yīng)直接得到2-位取代的苯并噻唑;（2）通過在苯并噻唑的2-號(hào)位引入取代基而得到2-取代苯并噻唑。然而，以上兩種方法大都需要過渡金屬催化或酸堿催化，同時(shí)要使用有毒、有害、易揮發(fā)的有機(jī)溶劑，會(huì)造成環(huán)境污染，不符合當(dāng)前綠色、環(huán)保、可持續(xù)發(fā)展的化學(xué)理念。因此，尋找綠色環(huán)保、高效快捷的合成方法仍然具有十分重要的意義。

深共融溶劑（Deep Eutectic Solvent，DES）是本世紀(jì)初出現(xiàn)的一種新型、綠色溶劑，它是由兩種或多種物質(zhì)通過分子間氫鍵相互締合熔融而形成的一種熔點(diǎn)低于原料熔點(diǎn)的穩(wěn)定溶劑。與傳統(tǒng)有機(jī)溶劑相比，深共融溶劑具有不易燃、難揮發(fā)、無毒、可回收與大都可生物降解等特點(diǎn)，符合綠色溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，可以有效解決傳統(tǒng)溶劑存在的問題。已廣泛應(yīng)用在有機(jī)合成、材料化學(xué)、生物催化和吸收分離等諸多科學(xué)領(lǐng)域。

本文擬以氯化膽堿和乙酰胺組成的深共融溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，無需其它催化劑，在70℃下反應(yīng)1h，得到了一系列2-芳基苯并噻唑衍生物。該方法具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、綠色、環(huán)保等特點(diǎn)。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 深共融溶劑的制備

以氯化膽堿-葡萄糖深共融溶劑的制備方法為例。在100mL三口燒瓶中加入氯化膽堿13.96g（0.1mol），葡萄糖18.02g（0.1mol），在120℃下攪拌1h，待體系冷卻至室溫后，得到無色透明的深共融溶劑，產(chǎn)率>99%，密封保存。

按相同方法制備了其他氯化膽堿-尿素、氯化膽堿-乙酰胺、氯化膽堿-檸檬酸、氯化膽堿-草酸、氯化膽堿-酒石酸5種深共融溶劑。

2.2 芳基苯并噻唑化合物的合成

向10mL反應(yīng)瓶中依次加入2mL深共融溶劑，2-氨基苯硫酚（37.5mg，0.3mmol），苯甲醛（31.8mg，0.3mmol），然后在70℃攪拌1h，通過TLC〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入1mL水，而后用5mL×3乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮后，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)柱色譜分離〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕，得到純的產(chǎn)品。水相經(jīng)干燥除水后重新得到DES，并可以重復(fù)利用。

2-苯基苯并噻唑（Ⅲa），黃色固體，59mg，產(chǎn)率94%，m.p.111.9～112.3℃（111～113℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.15～8.06（m，3H），7.91（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=5.2Hz，4H），7.39（t，J=7.6Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：168.18，154.26，135.18，133.74，131.08，129.13，127.67，126.43，125.30，123.35，121.73;HRMS，m/Z：[C13H9NS+H]+理論值212.0528，測(cè)試值212.0528。

2-（4-氟苯基）苯并噻唑（Ⅲb），白色固體，13mg，產(chǎn)率20%，m.p.98.0～98.3℃（99～101℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.08（dd，J=16.2、8.5Hz，3H），7.90（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=7.7Hz，1H），7.39（t，J=7.6Hz，1H），7.19（t，J=8.6Hz，2H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：166.84，165.57，163.57，154.22，135.18，130.09，130.07，129.67，129.60，126.53，125.37，123.32，121.73，116.36，116.18;HRMS，m/Z：[C13H8FNS+H]+理論值230.0434，測(cè)試值230.0427。

2-呋喃基苯并噻唑（Ⅲj），黃色固體，54mg，產(chǎn)率90%，m.p.107.9～109.3℃（103～105℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.06（d，J=8.2Hz，1H），7.89（d，J=8.0Hz，1H），7.61（s，1H），7.49（t，J=7.7Hz，1H），7.38（t，J=8.1Hz，1H），7.21（d，J=3.4Hz，1H），6.60（dd，J=3.5、1.7Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：157.73，153.80，148.86，144.89，134.38，126.66，125.37，123.25，121.72，112.70，111.67;HRMS，m/Z：[C12H8N2S+H]+理論值202.0321，測(cè)試值202.0324。

2-噻吩基苯并噻唑（Ⅲk），白色固體，48mg，產(chǎn)率75%，m.p.98.2～98.3℃（98～100℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.03（d，J=8.2Hz，1H），7.85（d，J=8.0Hz，1H），7.66（d，J=3.7Hz，1H），7.52～7.44（m，2H），7.37（t，J=7.1Hz，1H），7.14（dd，J=5.0、3.8Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：161.52，153.79，137.45，134.80，129.44，128.75，128.17，126.56，125.36，123.09，121.58;HRMS，m/Z：[C11H7NS2+H]+理論值218.0093，測(cè)試值218.0093。

5-氯-2-苯基苯并噻唑（Ⅲl），白色固體，70mg產(chǎn)率96%，m.p.137.9～138.3℃（137～139℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），：8.10～8.04（m，3H），7.80（d，J=8.5Hz，1H），7.50（d，J=7.1，Hz，3H），7.36（d，J=8.5Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：170.07，155.13，133.45，133.39，132.46，131.48，129.23，127.75，125.79，123.17，122.44;HRMS，m/Z：[C13H8ClNS+H]+理論值246.0139，測(cè)試值246.0125。

3 結(jié)果與討論

3.1 深共融溶劑組成對(duì)產(chǎn)率的影響

考察了2-氨基苯硫酚與苯甲醛在幾種膽堿類深共融溶劑中的反應(yīng)，在n（氯化膽堿）﹕n（葡萄糖）=1.0﹕1.0組成的深共融溶劑中，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率（柱色譜分離產(chǎn)率，下同）僅有56%;在n（氯化膽堿）﹕n（尿素）﹕=1.0﹕3.5組成的深共融溶劑中，產(chǎn)物的產(chǎn)率為83%;在n（氯化膽堿）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0組成的深共融溶劑中，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率高達(dá)93%，與其他深共融溶劑相比，該深共融溶劑可能不僅僅是一種反應(yīng)介質(zhì)，還能通過氫鍵作用使原料具有更高的反應(yīng)活性;而在氯化膽堿-檸檬酸、氯化膽堿-草酸、氯化膽堿-酒石酸幾種深共融溶劑中，產(chǎn)物的產(chǎn)率分別為59%、66%與75%。另外，氯化膽堿-乙酰胺深共融溶劑熔點(diǎn)較低（47±3）℃，易于在較低的溫度下使用，因此，選擇其為模板反應(yīng)的介質(zhì)。

另外，在氯化膽堿分別與草酸、檸檬酸、酒石酸形成的深共融溶劑中產(chǎn)率并不高，說明深共融溶劑中的酸性成分對(duì)該反應(yīng)并沒有明顯的促進(jìn)效果。同時(shí)，我們也做了對(duì)照實(shí)驗(yàn)（數(shù)據(jù)未給出），首先在氯化膽堿-乙酰胺中加入碳酸鈉、碳酸鉀等堿，其產(chǎn)率比不加堿的差;也做了單一組分的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，即在其他有機(jī)溶劑中加入氯化膽堿或乙酰胺，反應(yīng)效果也不好，從而排除酸或堿的催化的可能，而氯化膽堿與乙酰胺間的氫鍵作用可能才是反應(yīng)產(chǎn)率較高的關(guān)鍵因素。

3.2 底物物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響

在確定了反應(yīng)效果最好的深共融溶劑之后，對(duì)模板反應(yīng)的底物物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響進(jìn)行了考察。反應(yīng)條件為2-氨基苯硫酚，苯甲醛，2mLDES〔n（氯化膽堿）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0〕，80℃攪拌2h（反應(yīng)底物以量少者為0.3mmol）。保持苯甲醛物質(zhì)的量不變，擴(kuò)大2-氨基苯硫酚物質(zhì)的量，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率從94%降低到70%;而保持2-氨基苯硫酚物質(zhì)的量不變，增加苯甲醛物質(zhì)的量時(shí)，其產(chǎn)率基本不變;當(dāng)苯甲醛物質(zhì)的量是鄰氨基苯硫酚1.5倍和2倍時(shí)，產(chǎn)率分別為93%和92%。因此，n（2-氨基苯硫酚）﹕n（苯甲醛）=1﹕1為模板反應(yīng)的最佳物質(zhì)的量比。

參考文獻(xiàn)：

[1] 余永強(qiáng)，倪沛洲，陸濤.一種合成苯并噻唑類衍生物的新方法[J].安徽師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2007（01）：49-51.

[2] 周逢幸.2-取代苯并噻唑衍生物的合成及除草活性[D].西北農(nóng)林科技大學(xué)，2016.

[3] 花爾并，王秋月，王瑩瑩，劉為鑄，申婷婷.苯并噻唑類化合物對(duì)高脂模型小鼠抗氧化能力的影響[J].天津科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，28（06）：5-8.

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