重癥監(jiān)護(hù)病房患者耐碳青霉烯類腸桿菌定植情況及對(duì)感染的危險(xiǎn)因素分析

李紓 郭輔政 趙秀娟 安友仲 朱鳳雪

北京大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科創(chuàng)傷救治中心（北京100044）

腸桿菌是醫(yī)院內(nèi)獲得性感染最常見的致病菌，發(fā)病率及病死率均較高。由于產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶耐藥菌的廣泛出現(xiàn)，碳青霉烯類抗生素被視作是對(duì)抗耐藥腸桿菌的“最后防線”[1]。但是，包括此類抗生素在內(nèi)的多種廣譜抗生素濫用，誘發(fā)了耐碳青霉烯類腸桿菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）的出現(xiàn)。這類超級(jí)耐藥菌自2001年被發(fā)現(xiàn)后，在世界范圍內(nèi)迅速傳播[2]。根據(jù)中國耐藥菌監(jiān)測網(wǎng)2015年報(bào)告顯示，大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌是我國最常被檢出的兩種革蘭陰性桿菌，它們對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率分別為1.9%和7.6%。在許多大城市中，耐藥率可高達(dá)20%以上?？捎糜趯?duì)抗CRE 感染的抗生素極少，且已經(jīng)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。因此，在降低CRE 感染率的各種感染控制措施中，預(yù)防性措施有極為重要的意義，其收益/投入比例也是最高的[3]。重癥患者是CRE 感染的高發(fā)區(qū)域，對(duì)患者情況進(jìn)行分析，尋找感染高危因素以及預(yù)測感染的理想指標(biāo)，有利于臨床早期關(guān)注高?；颊?，有針對(duì)性的加強(qiáng)感染控制措施[4]。本研究對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）患者感染CRE的高危因素進(jìn)行分析，并探索了入ICU 時(shí)CRE 定植陽性預(yù)測CRE 感染的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象以2016年4月至2017年12月間我院收治的所有ICU 患者為研究對(duì)象，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）圍產(chǎn)期婦女；（3）住ICU 時(shí)間＜48 h；（4）入ICU 前已經(jīng)明確診斷CRE 感染；（5）臨床資料缺失。

1.2 CRE 感染診斷標(biāo)準(zhǔn)患者血培養(yǎng)及其他無菌部位檢出CRE 陽性，可確認(rèn)為感染；尿、痰和傷口感染根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心和國家健康安全網(wǎng)（Centers for Disease Control and Prevention/National Healthcare Safety Network，CDC/NHSN）標(biāo)準(zhǔn)[5]以及我國衛(wèi)生部門于2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》判定。

1.3 判斷CRE 定植的標(biāo)準(zhǔn)患者入ICU后，采集肛拭子進(jìn)行培養(yǎng)。CRE 培養(yǎng)陽性且患者不符合感染標(biāo)準(zhǔn)則判斷為定植。

1.4 細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏實(shí)驗(yàn)標(biāo)本接種于加入亞胺培南或美羅培南的中國藍(lán)瓊脂培養(yǎng)基（購自上海廣銳生物科技有限公司），24 h后觀察細(xì)菌生長情況并分離菌株。采用Vitek 2 全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)（法國bioMérieux公司）進(jìn)行菌株鑒定和藥敏試驗(yàn)，部分藥敏試驗(yàn)采用K-B 紙片擴(kuò)散法。同一患者僅選取首次培養(yǎng)分離的菌株。

1.5 其他相關(guān)治療措施在整個(gè)研究期間，所有確診CRE 攜帶或感染的患者，后續(xù)均接受集束化感染控制措施至患者出院，包括隔離、消毒、手衛(wèi)生、強(qiáng)化感染控制教育等，并嚴(yán)格實(shí)施抗生素降階梯治療方案。

1.6 觀察指標(biāo)患者基本人口學(xué)特征包括性別、年齡、急性生理和慢性健康評(píng)分II（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE II）；基礎(chǔ)疾病包括手術(shù)情況、基礎(chǔ)疾病、CRE 定植情況；治療相關(guān)指標(biāo)包括感染前免疫抑制劑治療時(shí)間、是否接受血液透析、抗生素使用情況、機(jī)械通氣時(shí)間；預(yù)后相關(guān)指標(biāo)包括住ICU 時(shí)間、CRE 感染率、ICU內(nèi)病死率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差以及中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)頻數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Studentt檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic 回歸分析。CRE定植對(duì)患者感染的預(yù)測價(jià)值采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線來評(píng)價(jià)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共納入研究對(duì)象3 211例，其中診斷CRE 感染患者共57例，總感染率為1.8%。每月感染率最低為0，最高為4.3%（7/162，2016年4月）。CRE 感染患者28 天病死率為29.8%（17/57），高于非CRE感染患者（8.8%，278/3 154），差異的顯著性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 7.520，P= 0.016）。所有患者中，接受肛拭子篩查的患者共2163例，這些患者中發(fā)生CRE 感染者共50例。定植陽性的患者共255例，定植組患者感染率顯著高于非定植組患者（5.1%vs.1.9%，χ2=9.939，P=0.004）。

將接受主動(dòng)篩查的患者根據(jù)是否發(fā)生CRE 感染分為感染組（n= 50）和非感染組（n= 2 113）。對(duì)比兩組患者基礎(chǔ)臨床情況，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，感染組患者APACHEⅡ評(píng)分和入ICU 時(shí)CRE 定植陽性率較高，與非感染組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 患者入ICU后臨床特點(diǎn)比較統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，CRE 感染組患者應(yīng)用碳青霉烯類、三或四代頭孢菌素類以及氟喹諾酮類抗生素比例較高（54.0%vs.21.3%）、感染前機(jī)械通氣累計(jì)時(shí)間和感染前住ICU 時(shí)間較長，與非感染組患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 CRE 感染高危因素分析根據(jù)上述結(jié)果，將兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)作為自變量，以是否發(fā)生CRE 感染為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示APACHE II 評(píng)分高，CRE 定植陽性以及使用碳青霉烯類、三或四代頭孢或者氟喹諾酮類抗生素是CRE 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

2.4 預(yù)測CRE 感染的分析ROC 曲線分析結(jié)果顯示，CRE 定植陽性預(yù)測患者發(fā)生感染的曲線下面積為0.684（95%CI：0.603～0.766，P＜0.001）；CRE 定植陽性聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療因素的曲線下面積為0.765（95%CI：0.705～0.825，P＜0.001）。見圖1。

表1 患者基礎(chǔ)臨床情況比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics

表2 患者入ICU后臨床特點(diǎn)比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics in ICU

表3 影響CRE 感染的多因素回歸分析Tab.3 Summary of risk factors associated with CRE infection

圖1 CRE 定植陽性，以及CRE 定植陽性聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療預(yù)測CRE 感染率的受試者工作特征曲線圖Fig.1 Working characteristic curve of CRE positive and cre positive combined with antibiotic therapy in predicting CRE infection rate

3 討論

近年來，隨著碳青霉烯類藥物的廣泛應(yīng)用，CRE 檢出率逐年大幅升高。美國全年CRE 發(fā)病率為2.93/100 000 人次[6]。據(jù)中國耐藥菌監(jiān)測網(wǎng)2015年報(bào)告，全國耐亞胺培南肺炎克雷伯桿菌的檢出率為6.8%，較2014年的4.8%明顯升高。本研究的結(jié)果顯示我院2015年至2017年間，CRE總感染率為1.45%，每月最高感染率可達(dá)4.32%。MCCONVILLE 等[7]研 究 中326例ICU 患 者30 d CRE 感染率為8%。多重耐藥菌引起的院內(nèi)感染，已經(jīng)成為公眾健康的巨大威脅，并且給越來越嚴(yán)峻的抗生素耐藥情況帶來了更大的挑戰(zhàn)[8]。對(duì)比檢出率和感染率，可以看出攜帶CRE的人群，大部分是無感染癥狀的定植狀態(tài)，容易被忽略，成為潛在的傳播源[9-10]。病房和醫(yī)院內(nèi)的克隆傳播[11]，尤其在ICU 中，患者由于自身臨床特點(diǎn)，是病情重、免疫力低、耐藥菌感染高發(fā)的群體，更容易出現(xiàn)CRE 感染[12]。目前可用于CRE 感染治療的藥物極少，而且替加環(huán)素等藥物極易發(fā)生耐藥。因此，了解CRE 感染的危險(xiǎn)因素，早期關(guān)注感染高?；颊?，預(yù)防性實(shí)施多種感控措施，對(duì)于降低CRE 感染率有重要的意義。

本研究中，感染CRE的患者定植率高達(dá)22.0%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于最終發(fā)生CRE 感染的患者；非感染患者中，也有11.5%攜帶CRE。其他研究結(jié)果顯示，住院患者的CRE 攜帶率可高達(dá)7.5%[13]；而CRE 定植的患者，最終發(fā)生感染的比例可高達(dá)16.5%[14]。因此，重視CRE 攜帶者，必要時(shí)對(duì)高?；颊哌M(jìn)行主動(dòng)篩查明確攜帶狀態(tài)，對(duì)于降低最終CRE 感染率有重要的臨床價(jià)值。

本研究分析結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分高是CRE 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，ICU 中救治的患者病情危重程度逐年加重。這些患者往往輾轉(zhuǎn)了多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和不同的臨床科室，接受更多的侵入性檢查和治療，接受多種藥物（包括多種抗感染藥物）治療，患病時(shí)間長，免疫力低下[15]。本研究統(tǒng)計(jì)的結(jié)果中，CRE 感染者接受手術(shù)和血液透析治療的比例高于非感染患者；住ICU 時(shí)間顯著長于非感染患者，接受免疫抑制治療的患者比例也更高。

抗生素濫用是誘發(fā)細(xì)菌出現(xiàn)耐藥最重要的原因[16]。本研究結(jié)果顯示，長時(shí)間（超過3 d）應(yīng)用碳青霉烯類、三代或四代頭孢菌素類以及氟喹諾酮類抗生素，是CRE 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于產(chǎn)ESBL 耐藥腸桿菌的出現(xiàn)，碳青霉烯類、聯(lián)合酶抑制劑的頭孢三代或四代藥物成為院內(nèi)抵抗耐藥菌感染的主力軍[17]?；颊咦CU 期間，接受較多侵入性操作和治療較多，包括機(jī)械通氣、深靜脈置管、尿管等，隨著留置時(shí)間延長，呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血行感染以及尿路感染等發(fā)病率迅速升高。在我們研究中，幾乎所有患者都接受了以上3 種侵入性措施。由于對(duì)照組病例數(shù)不足，本研究未納入以上因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，其他多個(gè)文獻(xiàn)也報(bào)道，接受侵入性操作的患者感染發(fā)生率極高[18-20]。這就導(dǎo)致大部分ICU 患者需要接受抗感染治療，極大的增加了誘發(fā)細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，CRE 感染率有逐年升高的趨勢，而治療上則存在重重困難，在臨床上，醫(yī)生應(yīng)該重視CRE的預(yù)防。CRE 定植陽性，病情危重（APACHEII 評(píng)分高），接受碳青霉烯類、三代或四代頭孢菌素和氟喹諾酮類抗生素治療時(shí)間較長，以及機(jī)械通氣時(shí)間較長是患者發(fā)生CRE 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)該格外關(guān)注高?；颊?，采取積極的感染控制措施，以減少CRE的感染率，最終達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。