肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤1例分析并文獻(xiàn)回顧

賴炳佳， 黎繼昕， 鐘鏡聯(lián)

肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤（hepatic epithelioid he?mangioendothelioma，HEHE）是一種非常罕見的血管源性惡性腫瘤，其生物學(xué)行為不確定［1］。由于HEHE的罕見性，非特異性癥狀和外科醫(yī)生、放射科醫(yī)師缺乏經(jīng)驗(yàn)使得該腫瘤的診斷非常具有挑戰(zhàn)性，故術(shù)前診斷非常困難，HEHE容易被誤診為其他原發(fā)或繼發(fā)腫瘤?，F(xiàn)回顧性分析1例經(jīng)病理證實(shí)的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤，旨在提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

患者，男，34歲。患者因“右側(cè)腰背部間歇性脹痛1月，檢查發(fā)現(xiàn)右腎上腺腫塊9天”于2017年10月9日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院入院?，F(xiàn)病史：患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)腰背部脹痛不適，疼痛呈間歇性發(fā)作，勞累后明顯，休息可緩解，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)肉眼血尿，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)腹脹、腹痛，1月后于9月30日到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行腹部超聲檢查示“右腎上腺區(qū)囊性包塊（大小21 mm×17 mm，后方回聲增強(qiáng)）”，于10月1日進(jìn)一步行CT平掃+增強(qiáng)報(bào)告“右側(cè)腎上腺囊實(shí)性結(jié)節(jié)，大小28 mm×20 mm×15 mm，增強(qiáng)掃描實(shí)性部分明顯強(qiáng)化，囊性部分輕度強(qiáng)化，邊界清楚，性質(zhì)待定，囊腺瘤可能性大，右腎上極小囊腫，肝內(nèi)膽管輕微擴(kuò)張。當(dāng)時(shí)醫(yī)師建議患者到上級(jí)醫(yī)師進(jìn)一步診治?；颊邽榍筮M(jìn)一步診治收入我院?；颊咦云鸩∫詠?lái)，精神、食欲、睡眠尚可，大便如常，體重?zé)o明顯變化。既往史：診斷“乙肝”21年，既往有藥物治療（具體不詳），2～3年前診斷有“胸膜炎”經(jīng)藥物治療已痊愈（具體不詳），有“淺表性胃炎、腸息肉”病史多年，否認(rèn)“高血壓、糖尿病、心臟病”病史，否認(rèn)有“結(jié)核、痢疾”等其它傳染病史，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。否認(rèn)重大外傷史、手術(shù)史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)口服抗凝藥史。其他其他系統(tǒng)回顧未見異常。個(gè)人及家族史：吸煙11～12年，平均1包/日，偶爾飲酒，不酗酒。無(wú)長(zhǎng)期工業(yè)毒物，粉塵，放射性物質(zhì)接觸史。否認(rèn)不潔性交史。否認(rèn)家族中遺傳性疾病、惡性腫瘤及精神疾病史。初步診斷為診斷：①右腎上腺占位性質(zhì)待查；②乙肝。

入院查體：體溫：36.0℃，脈搏：80次/分，呼吸：18次/分，血壓：120/80 mmHg。腹平軟，肝脾未及，Murphy's征（-）。肝上界位于右鎖骨中線第5肋間。腹部叩診鼓音，肝、脾區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音（-），腸鳴音正常。脊柱無(wú)畸形，活動(dòng)正常。雙下肢無(wú)浮腫，生理反射存在，病理反射未引出。?？茩z查結(jié)果如下：雙腎區(qū)無(wú)紅腫隆起，雙腎肋下未及，雙腎區(qū)無(wú)叩痛，雙腎區(qū)未聞及血管雜音。雙側(cè)季肋點(diǎn)無(wú)壓痛，輸尿管全程無(wú)壓痛，膀胱區(qū)無(wú)膨隆，無(wú)壓痛，無(wú)及腫塊。外生殖器未見異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：乙肝DNA定量：乙型肝炎病毒8.88×104IU/mL；乙型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性（+），乙型肝炎病毒e抗體弱陽(yáng)性（±），乙型肝炎病毒核心抗體陽(yáng)性（+），乙型肝炎病毒前S1抗原陽(yáng)性（+），診斷“乙型病毒性肝炎（活動(dòng)期）”；凝血常規(guī)：纖維蛋白原1.50 g/L；尿常規(guī)、生化、腫瘤性指標(biāo)等未見明顯異常。腎上腺皮質(zhì)節(jié)律、醛固酮、促腎上腺皮質(zhì)節(jié)律等檢查未見明顯。

上腹部CT平掃+增強(qiáng)影像報(bào)告如下：右側(cè)腎上腺區(qū)見一類圓形結(jié)節(jié)，大小約25 mm×19 mm，邊界清，平掃內(nèi)見一囊狀低密度影，鄰近肝S7段受壓，增強(qiáng)后與對(duì)側(cè)腎上腺比較呈相對(duì)低強(qiáng)化，其內(nèi)囊性結(jié)構(gòu)未見明確強(qiáng)化。左側(cè)腎上腺、雙腎形態(tài)、大小、密度未見異常，增強(qiáng)未見異常強(qiáng)化。肝臟形態(tài)、大小、各葉比例未見明確異常。肝實(shí)質(zhì)密度均勻，未見明確異常密度影，未見明確異常強(qiáng)化。肝內(nèi)、外膽管未見明顯擴(kuò)張。門靜脈主干及左、右支，下腔靜脈，肝靜脈未見明顯異常。膽囊形態(tài)、大小未見明確異常，膽囊壁未見明顯增厚，腔內(nèi)未見異常密度影。胰腺形態(tài)大小、密度未見異常，未見明確異常強(qiáng)化，胰周脂肪間隙清晰，胰管未見明顯擴(kuò)張。脾臟前方、內(nèi)前方見兩枚結(jié)節(jié)，平掃及增強(qiáng)同脾臟相似；脾臟形態(tài)、大小、密度未見明確異常，未見明確異常強(qiáng)化。腸曲分布及形態(tài)未見異常。腹膜后未見明確增大淋巴結(jié)。未見腹水征。結(jié)論：右側(cè)腎上腺區(qū)結(jié)節(jié)，考慮良性腫瘤性病變可能性大。如圖1。

10月17日施行“腹腔鏡右腎上腺腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理診斷：肝腫物，由一些上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞胞漿豐富，紅染或透亮，呈條索狀、巢狀或腺樣排列，混雜少量血管樣結(jié)構(gòu)，免疫組化：CD31（+）、CD34（+）、FLi?1（+）、ERG（+）、S?100 部分（+）、Actin部分（+）、CK少數(shù)（+）、Ki67約5%（+）、Hepatocyte（-）、GPC3（-）、Desmin（-）、HMB45（-）、MelanA（-），符合肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤，伴出血及壞死，侵犯肝被膜；周圍肝組織匯管區(qū)見一些淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)果如圖2。

截止至2019年6月，患者定期復(fù)查未見復(fù)發(fā)及其他轉(zhuǎn)移。

2 討論

HEHE是一種介于血管瘤和血管肉瘤的潛在惡性的低度惡性腫瘤，HEHE于1984年由Ishak等［2］首次報(bào)道，而上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）可發(fā)生于全身各處，有學(xué)者［3］回顧性分析了1994～2013年文獻(xiàn)報(bào)道的239例EHE，發(fā)現(xiàn)該疾病患者的男女比例為1：1.91，年齡4～78歲，平均年齡39.6歲，可發(fā)生與全身各個(gè)部位，而發(fā)生于肝臟的HEHE則更為罕見。范飛等［4］分析了第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院15例HEHE，發(fā)現(xiàn)男女比例為1∶2，這與EHE比例相近，發(fā)病年齡為20～80歲。該腫瘤的發(fā)病原因不明，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其臨床表現(xiàn)特異性差，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)［5，6］，患者常于腫瘤壓迫神經(jīng)、肝組織、膽管產(chǎn)生癥狀而就診，部分患者于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。本例患者因腰背部間歇性疼痛，勞累加劇入院檢查，由于腫瘤處于腎上腺區(qū)，初始考慮為腎上腺良性腫瘤。

HEHE雖然非常罕見，但具有一定的影像特征，盡管HEHE不能單純依靠影像學(xué)確診，國(guó)內(nèi)部分學(xué)者對(duì)HEHE的影像特征已有部分研究和總結(jié)。寧周雨等［7］收集5例復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的HEHE，其報(bào)道了HEHE在B超表現(xiàn)為等低回聲，在CT平掃表現(xiàn)為等低密度，MR平掃為低T1高T2信號(hào)，CT/MR增強(qiáng)掃描時(shí)病灶呈“慢進(jìn)慢出”式明顯、環(huán)狀強(qiáng)化特點(diǎn)，PET/CT為明顯高FDG攝取，且呈延遲顯像的特點(diǎn)。徐亞丹等［8］回顧性分析了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院11例HEHE的超聲造影（CEUS）與增強(qiáng)CT兩種檢查的增強(qiáng)表現(xiàn)特點(diǎn)，總結(jié)出兩種檢查的特征表現(xiàn)，包括環(huán)形強(qiáng)化、整塊強(qiáng)化及在各期相的強(qiáng)化特點(diǎn)，HEHE強(qiáng)化方式不一。趙桂玖等［9］回顧性分析8例經(jīng)病理證實(shí)的肝臟EHE，均為多發(fā)病灶，包膜下生長(zhǎng)，大小不一，有6例顯示特征表現(xiàn)“包膜回縮征”和“棒棒糖征”，而周麗莎等［10］搜集經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢后病理證實(shí)的HEHE11例，均為多發(fā)包膜下生長(zhǎng)病灶，低密度或更低密度，強(qiáng)化方式與病灶的大小相關(guān)，亦有6例具“包膜回縮征”和“棒棒糖征”。劉露等［11］分析了四川大學(xué)華西醫(yī)院15例經(jīng)病理證實(shí)的HEHE，提出了HEHE的三種特征影像征象，包括其中13例見“肝包膜回縮征”，14例見“棒棒糖征”，7例見“核心模式”。趙越等［12］回顧分析了10例經(jīng)病理證實(shí)的HEHE，總結(jié)了“包膜皺縮征”、“暈環(huán)征”、“棒棒糖征”、“瘤內(nèi)血管征”等征象，并強(qiáng)調(diào)了“棒棒糖征”或“瘤內(nèi)血管征”的特異性。朱璐瓏等［13］回顧性分析了18例HEHE的MRI資料，發(fā)現(xiàn)DWI呈高信號(hào)，病灶A(yù)DC值范圍為（1.58±0.25）×10?3mm2/s，而正常肝組織 ADC 范圍為（1.34±0.12）×10?3mm2/s，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本例患者腫瘤大小約25 mm×19 mm，CT增強(qiáng)檢查表現(xiàn)為低密度，低強(qiáng)化，與文獻(xiàn)報(bào)道的相符。

HEHE的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)均無(wú)特異性表現(xiàn)，極易誤診，目前病理和免疫組化是確診HEHE的唯一方法。鐘嵐等［14］回顧性分析四川大學(xué)華西醫(yī)院確診為肝臟EHE的9例患者的病理組織學(xué)特點(diǎn)，鏡下見腫瘤呈巢狀、條索狀排列，瘤細(xì)胞由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、組織細(xì)胞樣細(xì)胞或印戒樣細(xì)胞構(gòu)成，常形成胞質(zhì)內(nèi)血管，管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞，腫瘤間質(zhì)由黏液玻璃樣變的纖維硬化區(qū)構(gòu)成，瘤細(xì)胞浸潤(rùn)周圍肝組織；免疫組織化學(xué)檢測(cè)見腫瘤細(xì)胞FⅧ、CD34、CD31等內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性。本例患者病理組織由一些上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞胞漿豐富，紅染或透亮，呈條索狀、巢狀或腺樣排列，混雜少量血管樣結(jié)構(gòu)，免疫組化CD31、CD34陽(yáng)性，這些與鐘嵐等報(bào)道的病理組織特點(diǎn)相符合。呂鵬等［15］總結(jié)10例復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的HEHE，發(fā)現(xiàn)10例CD34全部陽(yáng)性，5例CD31陽(yáng)性，4例FVIIIRAg陽(yáng)性。另外，有學(xué)者［16］認(rèn)為D2?40在腫瘤中有一定的陽(yáng)性表達(dá)，是鑒別診斷中有價(jià)值的標(biāo)記物。

由于HEHE是一種非常罕見的疾病，目前對(duì)HEHE的治療方案尚無(wú)達(dá)成共識(shí)的治療方案。其治療方案包括肝切除手術(shù)、肝移植手術(shù)、放化療、免疫治療、經(jīng)皮穿刺肝動(dòng)脈栓塞等。Grotz等［17］回顧性分析了1984～2007年在美國(guó)梅奧診所接受治療的30例HEHE患者，其中11例接受了肝切除手術(shù)，術(shù)后5年存活率為86%；11例接受肝移植手術(shù)，術(shù)后5年存活率為73%。作者認(rèn)為肝切除手術(shù)適用于可切除疾病和有利預(yù)后因素的患者，肝移植手術(shù)適用于無(wú)法切除的疾病患者，也可能適用于預(yù)后不良的患者。對(duì)于不能肝切除手術(shù)的患者，肝移植手術(shù)效果顯著［18］。美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（UNOS）統(tǒng)計(jì)了1987～2005年間接受肝移植手術(shù)治療的110例HEHE患者，術(shù)后5年存活率達(dá)64%［19］。李建軍等［20］分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院4例經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞TAE聯(lián)合微波消融MWA治療的HEHE患者，其中一例不按期復(fù)查，最后隨訪52個(gè)月后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，其他4例未見復(fù)發(fā)，其中報(bào)道隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為35個(gè)月，最短為12個(gè)月。然而，Thomas等［21］對(duì)單一學(xué)術(shù)癌癥中心在1989年至2013年間的50例HEHE患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與未接受任何化療的患者相比，在疾病過(guò)程中任何時(shí)間接受化療的患者的5年生存率均降低，其認(rèn)為HEHE經(jīng)常遵循惰性過(guò)程，提示立即治療可能不是最佳策略。HEHE是一種介于血管瘤與血管肉瘤之間的低度惡性腫瘤，其預(yù)后差異大，取決于腫瘤大小、數(shù)目、部位、有無(wú)轉(zhuǎn)移、治療方案等，但治療效果明顯優(yōu)于肝癌。對(duì)可行腫瘤切除和肝移植手術(shù)患者應(yīng)盡早手術(shù)治療，預(yù)后與個(gè)體差異關(guān)系大，有的患者可以表現(xiàn)為惰性過(guò)程，值得注意的是有的患者表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移，但卻可以帶瘤生存多年。

總之，由于HEHE十分罕見，臨床表現(xiàn)與影像特征特異性差，容易誤診，病理組織是唯一確診的方法，治療以肝腫物切除與肝移植手術(shù)為主。