近5年中醫(yī)藥治療肝纖維化的方藥規(guī)律分析?

延國威，馬 燕，王曉忠，王 燕，周銘心

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830000；2.成都市第五人民醫(yī)院，成都 611130；3.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830011)

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是各種慢性肝病共同的病理過程，若未經(jīng)及時有效的干預(yù)，將演變?yōu)楦斡不?、肝癌等終末期肝病[1-2]，嚴重影響肝病患者的生活質(zhì)量。西醫(yī)抗肝纖維化的基本策略是病因治療，有效地針對病因治療可明顯改善肝病患者的肝纖維化程度，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[3-4]。同時，臨床中許多接受病因治療的患者，即便肝炎癥狀在減輕，病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答良好，肝纖維化程度卻仍在加重。肝纖維化發(fā)生機制復(fù)雜，涉及多個方面的調(diào)節(jié)，而多成分、多靶點的綜合藥理學(xué)作用恰是中醫(yī)藥防治肝纖維化的特色及優(yōu)勢。本課題組運用方劑計量學(xué)方法[5]，對近5年中藥復(fù)方抗肝纖維化組方用藥規(guī)律進行研究，現(xiàn)闡述如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

相關(guān)文獻來源于中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang)、維普網(wǎng)(VIP)，檢索關(guān)鍵詞為“肝纖維化”(模糊)，發(fā)表時間限定為“2014年1月1日至2018年9月30日”或“2014至2018年”。

1.2 納入標準

納入單純或聯(lián)合中醫(yī)藥復(fù)方(有明確藥物組成)治療肝纖維化的研究。

1.3 排除標準

排除文中僅提供部分藥物組成的研究、同一復(fù)方的再次研究、所選方藥與已納入研究的復(fù)方藥物組成完全相同或為其構(gòu)成部分的研究、方藥來源無臨床報道的研究、研究對象合并腫瘤等其他疾病的研究等。

1.4 中藥類別規(guī)范化方法

按照《中藥學(xué)》[6]進行藥物分類和整理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

通過Excel2016提取和篩選擬研究目標方藥，主要依據(jù)出現(xiàn)的頻次建立數(shù)據(jù)庫，錄入完畢后運用SPSS23.0行統(tǒng)計描述及聚類分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻的一般情況

通過檢索策略共計檢出23854條結(jié)果(知網(wǎng)9082條，萬方10477條，維普4295條)，根據(jù)納入及排除標準，通過逐條閱讀題錄和摘要排除22915條；通過閱讀全文進一步排除874條，得到68篇文獻。通過整理核對68篇文獻數(shù)據(jù)，僅保留同方異名者1條，最終共納入60篇文獻[7-66](共計納入60方)。

2.2 組方藥物分析

表1示，所納方劑中，最大方16味藥，最小方4味藥，構(gòu)成藥物共計143味，累計出現(xiàn)571次，其中25味藥物的選取頻率大于10%。圖1示，出現(xiàn)頻率最高的前10味藥物依次是丹參(53.33%)、黃芪(48.33%)、鱉甲(43.33%)、白芍(36.67%)、白術(shù)(33.33%)、桃仁(30.00%)、甘草(28.33%)、柴胡(26.67%)、當(dāng)歸(25.00%)、赤芍(23.33%)。對上述25味高頻藥物進行聚類分析，組方所選藥物可分為三類：健脾理氣類{(((5，11)，21)，29)，[(14，15)，((13，16)，7)]，(17，23)}、活血升陽祛濕類{((1，10)，2)，[((4，22)，8)，(12，25)]}與滋陰軟堅類{(((19，24)，28)，18)，[(6，27)，((3，9)，20)]，26}。

圖1 近5年中藥復(fù)方抗肝纖維化高頻藥物聚類樹狀圖

表1 近5年抗肝纖維化中藥復(fù)方高頻藥物排序

2.3 組方藥類分析

表2示，所納143味藥物可歸為18種功效類別，其中出現(xiàn)頻率最高的前6類藥物分別為活血化瘀藥(22.24%)、補氣藥(15.24%)、補血藥(7.53%)、補陰藥(7.18%)、清熱解毒藥以及利水滲濕藥(6.67%)。較之既往研究[67]，近5年中藥抗肝纖維化組方仍優(yōu)選補虛藥(29.95%)、活血化瘀藥、清熱藥(14.78%)以及利水滲濕藥，高頻藥類(利水滲濕藥、清熱藥、理氣藥、活血化瘀藥和補虛藥)占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(73.64%vs76.61%)，理氣藥占比明顯降低(3.33%vs13.4%)，補虛藥出現(xiàn)頻率明顯升高(29.95%vs19.2%)。

表2 近5年抗肝纖維化中藥復(fù)方藥類排序比較

圖2示，對18種藥類行聚類分析，組方所選藥類可分為四類：解表燥濕藥(((15，18)，13)，9)、清熱解毒藥((11，12)，5)、健脾利濕藥(((2，10)，6)7)與滋陰活血藥{[(16，17)，(3，4)]，((1，14)，8)}。

圖2 近5年抗肝纖維化中藥復(fù)方藥類聚類樹狀圖

2.4 地理區(qū)域劃分分析[68]

圖3示，所納方劑中，華北地區(qū)8方(13.33%)，華東地區(qū)9方(15.00%)，華中地區(qū)14方(23.33%)，東南地區(qū)13方(21.67%)，西南地區(qū)8方(13.33%)，西北地區(qū)7方(11.67%)，東北地區(qū)僅1方(1.67%)。分別對抗肝纖維化復(fù)方組方藥類及組方藥物行區(qū)劃聚類分析(東北地區(qū)1方，來自哈爾濱，代表性較低故不納入統(tǒng)計分析，下同)。圖3A示，在組方所選藥類方面，可分為((((東南，華中)，華北)，華東)，西南)與(西北)兩類，東南地區(qū)與華中地區(qū)最為相似，西北地區(qū)與其他地區(qū)存在不同程度差異。圖3B示，在組方所選具體藥物方面，可分為[(西南，東南)，(華中，華北)]與(華東，西北)兩類，西南地區(qū)與東南地區(qū)最為相似，其次為華中地區(qū)與華北地區(qū)較為相似，華東地區(qū)與西北地區(qū)雖不甚相似但與其他地區(qū)差異明顯。

圖3 近5年抗肝纖維化中藥復(fù)方地理區(qū)劃聚類樹狀圖

2.4.1 地理區(qū)域劃分組方藥類分析 圖4示，在近5年中醫(yī)藥抗肝纖維化組方中：①活血化瘀藥為各地區(qū)優(yōu)選藥類，除華北地區(qū)(第2位占19.48%)以外均占用藥比重首位(西北18.92%，華東17.05%，華中25.19%，東南22.31%，西南29.58%)；②除西北地區(qū)以外，補氣藥為另一優(yōu)選藥類(華北20.78%，華東15.91%，華中19.08%，東南16.15%，西南8.45%)；③除西北地區(qū)和華北地區(qū)以外，祛濕化痰藥(利水滲濕藥+溫里化痰藥+芳香化濕藥+清熱燥濕藥)為又一優(yōu)選藥類(華東6.82%+5.68%+1.14%+0%，華中9.92%+6.11%+1.53%+2.29%，東南6.15%+4.62%+3.08%+4.62%，西南4.23%+5.63%+2.82%+4.23%)；④西北地區(qū)多用之補血藥(16.22%)、補陰藥(10.81%)、清熱涼血藥(9.46%)，占比均明顯高于其他地區(qū)，結(jié)合本段③④兩條可知，西北地區(qū)抗肝纖維化中藥復(fù)方組方藥類與其他地區(qū)存在較大差異，其更偏重扶正，多用滋陰補血藥，補氣藥、祛濕化痰藥占比較少；⑤華中地區(qū)與東南地區(qū)優(yōu)選藥類占比基本相似，華中地區(qū)稍偏重溫中利濕，東南地區(qū)稍偏重清熱燥濕；⑥西南地區(qū)與東南地區(qū)特用清熱瀉火藥，而西南地區(qū)并未用及消食藥和收澀藥，同時其解表藥的占比高達8.45%；⑦華北地區(qū)未選用消食藥及清熱燥濕藥；⑧華東地區(qū)多用解表藥占比6.82%，未選用平肝息風(fēng)藥和清熱燥濕藥。

圖4 近5年抗肝纖維化中藥復(fù)方區(qū)劃藥類累計頻次分布

圖5示，近5年中醫(yī)藥抗肝纖維化組方特點為，東南地區(qū)(扶正祛濕、溫里化痰、清熱消癥)；華中地區(qū)(扶正化瘀、清熱利濕、溫里化痰)；華北地區(qū)(扶正化瘀、清熱涼血、理氣祛濕)；華東地區(qū)(扶正祛邪、清熱暢中、涼血消癥、活血祛濕)；西南地區(qū)[((扶正化瘀、清熱利濕)，祛濕解表)，(行氣利水，溫里化痰)]；西北地區(qū)[(健脾利濕，扶正化瘀)，(滋陰養(yǎng)血，行氣寬中)]。

圖5 近5年抗纖維化中藥復(fù)方區(qū)劃藥類聚類樹狀圖

2.4.2 地理區(qū)域劃分組方藥物分析 表3示，在近5年中醫(yī)藥抗肝纖維化組方中：①各地區(qū)優(yōu)選藥物為丹參、黃芪、當(dāng)歸、鱉甲、桃仁等；②白芍較赤芍優(yōu)選，以西北(71.43%)、華東(62.5%)為著，而華中地區(qū)芍藥(白芍+赤芍)占比較低；③華東地區(qū)偏愛柴胡(75.00%)，西北地區(qū)(57.14%)亦多嘗驗；④中東部4區(qū)善用白術(shù)，西部2區(qū)較之頗寡；⑤南北用藥因地有異，北方喜活血養(yǎng)血兼以利濕佐伍破氣之品，南方好解肌清熱、消痰軟堅輔以血肉有情之品；⑥華東、華北區(qū)用藥繁奇而不逾矩，有經(jīng)方發(fā)揮亦有新藥新貌，泊來之品始見其效。

表3 近5年中藥抗肝纖維化復(fù)方藥物區(qū)劃特征比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)素來無肝纖維化的明確病名，依據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”“積聚”“肝著”等范疇。張永生[69]認為肝硬化屬于“癥瘕積聚”范疇，肝纖維化作為其初級階段可定義為“微癥積”；張輕舟[70]在其文獻研究中指出，“肝積”與肝纖維化的主要癥狀最為接近，至于治法無外活血化瘀法和扶正補虛法?！端氖バ脑础吩疲骸胺e聚者，氣血之凝瘀也。血積為癥，氣積為瘕……癥瘕之病，多見寒熱，以氣血積聚，陽不外達，故內(nèi)郁發(fā)熱……而溯其原本，總原于土，己土不升，則木陷而血積，戊土不降，則金逆而氣聚，中氣健運而金木旋轉(zhuǎn)，積聚不生，癥瘕弗病也”(其中戊土為胃，己土為脾)[71]，即強調(diào)保障全身氣機調(diào)暢對癥瘕積聚發(fā)生與轉(zhuǎn)歸的重要影響，而維系脾胃中氣的升降合宜是金木之軸功能正常(即肝升肺降)的基礎(chǔ)，也是防治氣血凝瘀而致癥瘕積聚的重點。

本研究結(jié)果顯示，近5年中藥復(fù)方抗肝纖維化組方的核心治則仍為扶正化瘀祛邪(其中祛除瘀、濕、熱等邪是根本目的，以祛瘀為主；扶助正氣是祛邪的必要條件及主要手段，以健運中焦氣機為要)，組方特點為以補為主、攻補兼施，配伍的基本結(jié)構(gòu)可概括為健中益氣、養(yǎng)血活血、清熱祛濕。①《臨證指南醫(yī)案》載：“肝……體陰用陽，其性剛，主動主升，全賴腎水以涵之，血液以濡之”[72]，這里的“體”指的是肝血和肝陰，“用”指的是肝氣和肝陽，治肝宜“體用同調(diào)”，而補肝之“虛”即為和肝之“氣血陰陽”，療肝宜以陰柔之品涵其本，選藥如《溫病條辨》“鱉甲膠通補肝氣而消癥瘕”[73]?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》載：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”。肝纖維化多影響脾的功能，伴見氣、血、津液運化失常，補脾益氣、健運氣機應(yīng)貫穿肝纖維化防治的全過程。選藥如《脾胃論》“中焦用白芍藥，則脾中升陽，使肝膽之邪不敢犯也”[74]；②中醫(yī)學(xué)認為肝為血海。《靈樞·無邪》有“邪在肝，則兩脅中痛，寒中，惡血在內(nèi)”，惡血即瘀血，如是邪客于肝，治宜活血化瘀；后《醫(yī)學(xué)發(fā)明》亦云：“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝。不問何經(jīng)之所傷，必留于脅下，蓋肝主血故也”[75]，認為全身瘀血皆藏之于肝，旨在強調(diào)活血化瘀法于脅肋病(即肝病)的重要意義。③溫病學(xué)派對近現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)臨床實踐影響巨大。魯玉輝等[76]從絡(luò)病學(xué)理論探討肝纖維化的病因病機，認為“濕熱”是肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的始動因素，久則“化瘀入絡(luò)”，強調(diào)防治肝纖維化應(yīng)重視清熱利濕，防止?jié)駸峄鋈虢j(luò)。

本課題組認為，肝纖維化屬于慢性遷延性疾病，基礎(chǔ)肝病病程綿長?！端貑枴ぴu熱病論篇》云：“邪之所湊，其氣必虛。”正氣虧虛當(dāng)為肝纖維化的病機之首?！吨T病源候論》亦有：“虛勞之人，陰陽傷損，血氣凝澀，不能宣通經(jīng)絡(luò)，故積聚于內(nèi)也”[77],治宜補虛之法或輔以瀉實；而真實世界中，大多數(shù)肝纖維化患者一般無臨床癥狀，“緩則治其本”[78]，臨床防治肝纖維宜兼顧“體用同調(diào)”，以扶正補虛、健脾通陽為主，切忌單純用活血化瘀、清熱解毒等治標之法耗傷陽氣。

同時本研究發(fā)現(xiàn)，近5年抗肝纖維化組方用藥因地有異?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏撈吩疲骸搬t(yī)之治病也，一病而治各不同，皆愈，何也？岐伯對曰：地勢使然也?！杯h(huán)境因素對人體生理病理變化確有顯著影響?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》云：“東方生風(fēng)”“南方生熱”“中央生濕”“西方生燥”“北方生寒”。一是東方即我國現(xiàn)今之華東，中醫(yī)學(xué)講風(fēng)性開泄，指風(fēng)邪侵犯人體易使腠理疏泄開張，故于多風(fēng)之華東，論治肝纖維化時當(dāng)著重注意是否兼有頭痛、項背痛、汗出惡風(fēng)等臨床表現(xiàn)；二是我國地勢西高東低呈階梯狀分布，整體向海洋傾斜?！夺t(yī)原》載：“西北地高，燥氣勝；東南地卑，濕氣勝”[79]，東南地區(qū)濕氣當(dāng)屬最重；然東方生風(fēng)，風(fēng)能勝濕，依本研究結(jié)果，東南與華中、川渝相較，差異僅在西南多燥少風(fēng)，多用勝濕之風(fēng)藥，而東南與華中多風(fēng)少燥，多用溫燥之白術(shù)；三是現(xiàn)今之西北實古之西而偏北、以西為主，燥而多寒，“寒搏則燥生”[79]，故而多燥；同時西北之燥，燥發(fā)無時、非獨秋有，外燥多于內(nèi)燥[80]，故于西北地區(qū)論治肝纖維化當(dāng)重視參合燥傷陰及寒傷陽而選藥組方；四是北方大略為現(xiàn)今之華北，中醫(yī)學(xué)講寒性收引凝滯易傷陽氣，指寒邪侵犯人體使氣機收斂、氣血運行不暢，經(jīng)絡(luò)不通、水濕不化、久之濕聚中焦而困脾，故于多寒之華北，論治肝纖維化當(dāng)更重視溫通經(jīng)脈、溫化寒濕、調(diào)暢氣機。

方劑計量學(xué)是從文獻計量學(xué)和數(shù)理統(tǒng)計學(xué)角度，對方劑的選藥范圍、組織配伍等客觀特征加以計量描述，進而行方劑比較、方劑運用和方劑流派的計量分析與探討[5]。本研究首次將方劑計量學(xué)方法運用于肝纖維化文獻研究，對近5年肝纖維化文獻中的方劑，從高頻藥物以及配伍藥類方面進行總體分析；并通過地理區(qū)域劃分[67]后的組間對比，深入探討不同地區(qū)干預(yù)肝纖維化中藥復(fù)方的組方用藥特色。本研究尚存以下不足：一是排除了大量未明確具體藥物組成的文獻，導(dǎo)致代表性相對不足；二是參照的《中藥學(xué)》[6]并非肝纖維化臨證用藥分類標準，或與藥物臨證實際功用相左,準確性欠佳；三是未對方劑之間相同藥物不同劑量差異進行分析，結(jié)論客觀性有待進一步提高。