鑲嵌療法聯(lián)合中藥對(duì)H.pylori陽(yáng)性消化性潰瘍炎性相關(guān)因子及復(fù)發(fā)的影響

時(shí)玉華 王麗娜 史增輝 白雪芹 蘇衛(wèi)先 李永娟 劉倩 楊士春 李和祥

消化性潰瘍病(peptic ulcer)是指在各種致病因子的作用下，黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)與壞死性病變，病變可深達(dá)黏膜肌層，是目前常見(jiàn)的消化系疾病之一[1]，其中以胃、十二指腸最常見(jiàn)，本病可見(jiàn)于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性(2∶1～5∶1)[2]。消化性潰瘍病的發(fā)病機(jī)制主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜自身防御、修復(fù)之間失衡有關(guān)。其中，H.pylori感染是引起消化性潰瘍病的最常見(jiàn)病因[3]。根除H.pylori可有效改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，對(duì)H.pylori陽(yáng)性消化性潰瘍的預(yù)防復(fù)發(fā)具有積極影響[4,5]。目前，大多數(shù)的國(guó)際指南中，標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法被推薦為治療H.pylori陽(yáng)性的一線治療方案，但由于近年來(lái)新的耐藥微生物的出現(xiàn)，三聯(lián)療法的根除率在許多國(guó)家已經(jīng)下降到不足80%[4]。有研究已經(jīng)提出了幾種策略，包括序貫療法、伴同療法和鑲嵌療法，可增加H.pylori根除率[6]。在近年的臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)鑲嵌療法治療H.pylori陽(yáng)性消化性潰瘍潰瘍較其他療法潰瘍愈合率較高，但對(duì)H.pylori根除率仍不滿意，且復(fù)發(fā)率較高，抗?jié)兒蟮膹?fù)發(fā)未得到徹底解決，亟需尋求新的、符合我國(guó)實(shí)際的療法。隨著“無(wú)H.pylori無(wú)潰瘍”共識(shí)的達(dá)成，根除H.pylori與降低潰瘍復(fù)發(fā)率的關(guān)聯(lián)性成為臨床研究的重點(diǎn)。我們對(duì)中藥聯(lián)合鑲嵌療法治療H.pylori陽(yáng)性消化性潰瘍進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年7月香河縣人民醫(yī)院和廊坊市人民醫(yī)院94例H.pylori陽(yáng)性的消化性潰瘍患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組47例，男32例，女15例；年齡19～59歲，平均年齡(43.72±14.07)歲；病程1～16年，平均(10.18±5.93)年；胃潰瘍19例，十二指腸潰瘍28例。觀察組47例，男33例，女14例；年齡20～60歲，平均年齡(44.69±13.73)歲；病程1～18年，平均(11.65±4.06)年；胃潰瘍22例，十二指腸潰瘍25例。2組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方案》中消化性潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床特征為早飽感、腹脹、胃燒灼感、噯氣、反酸，內(nèi)鏡下分期為活動(dòng)期[7]；②經(jīng)14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)為陽(yáng)性；③中醫(yī)診斷辨證為脾胃濕熱證，證見(jiàn)胃脘灼熱疼痛，口干而苦，舌紅苔黃、厚膩，身重困倦，惡心嘔吐，食少納呆，脈滑[8]；④屬于單發(fā)性潰瘍；⑤就診前1個(gè)月內(nèi)未抗H.pylori治療，2周內(nèi)未使用質(zhì)子泵抑制劑；⑥年齡18～60歲，能嚴(yán)格遵循本研究設(shè)計(jì)方案用藥，并按時(shí)復(fù)診；⑦患者和家屬自愿參與本研究；⑧本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有幽門管潰瘍、穿鑿性潰瘍、巨大潰瘍、食管潰瘍、吻合口潰瘍、復(fù)合性潰瘍等特殊類型的潰瘍，以及胃息肉、胃黏膜相關(guān)性淋巴瘤或胃癌者等；②合并急性消化道出血、胃穿孔、梗阻，或胃黏膜中度異型增生，或病理診斷疑有惡變者；③胃泌素瘤、肝硬化、胃癌、十二指腸癌等引起的消化性潰瘍；④既往有上消化道手術(shù)史、H.pylori根除治療者；⑤嚴(yán)重自主神經(jīng)功能紊亂、合并精神分裂癥、抑郁癥等嚴(yán)重的不能主觀表達(dá)不適癥狀者；⑥對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者、哺乳期及妊娠女性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組:采用鑲嵌療法。具體方法：前7 d服用泮托拉唑鈉腸溶片(湖南九典制藥公司)40 mg，2次/d,口服；阿莫西林膠囊[中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司]1.0 g，2次/d,口服。后7 d加用甲硝唑片(康美藥業(yè)有限公)0.5 g，2次/d,口服；克拉霉素緩釋片(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司)0.5 g，2次/d,口服。2周后停用抗生素，繼續(xù)服用泮托拉唑鈉腸溶片4周。后繼續(xù)使用泮托拉唑腸溶片40 mg，1次/d，服4周。

1.3.2 觀察組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服健脾清熱方。處方：黃芪、白術(shù)、黨參各15 g，黃芩10 g，黃連6 g，茯苓20 g，蒲公英12 g，香附、厚樸、半夏各10 g，牡丹皮10 g,柴胡15 g，白芍6 g，丹參、白花蛇舌草10 g，甘草6 g。1次劑量，按量稱取，水煎，合并2次煎煮藥液，分早、晚2次飯前30 min口服。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癥狀評(píng)分：癥狀包括胃脘疼痛、口干而苦、身重困倦、食少納呆及黏膜炎癥情況(胃鏡下取典型病變組織行活檢，用直觀模擬評(píng)分法評(píng)價(jià))，根據(jù)程度不同分為正常、輕度、中度和重度，分別計(jì)0、1、2、3分。

1.4.2 療效：分為痊愈、顯效、有效和無(wú)效。①治愈：臨床癥狀及體征消失，胃鏡下病灶部位潰瘍消失，周圍炎癥消失，或轉(zhuǎn)為瘢痕期。②顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，胃鏡下潰瘍面積縮小≥50%。③有效：臨床癥狀及體征改善，胃鏡下潰瘍面積或潰瘍數(shù)較前縮小，但<50%，或潰瘍進(jìn)入愈合期。④無(wú)效：治療前后臨床癥狀及體征無(wú)明顯改善，胃鏡下潰瘍?nèi)蕴幱诨顒?dòng)期，且潰瘍面積未減少[9]?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.4.3 炎性因子：治療前后采用ELISA檢測(cè)患者血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.4.4 H.pylori根除率：停藥后4周，對(duì)2組患者進(jìn)行14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)，陰性者為H.pylori根除。

1.4.5 再感染、復(fù)發(fā)：治療結(jié)束后6個(gè)月、12個(gè)月對(duì)H.pylori根除患者進(jìn)行隨訪，重復(fù)14C-尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果為陽(yáng)性提示再感染。再出現(xiàn)消化性潰瘍相關(guān)癥狀即為復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后癥狀評(píng)分比較 治療前，2組患者胃脘疼痛、口干口苦、身重困倦、食少納呆及黏膜炎癥積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后患者各積分均較治療前明顯下降，且觀察組患者改善更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后癥狀評(píng)分比較 n=47,分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.2 2組患者治療前后炎性相關(guān)因子水平比較 治療前2組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別CRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)觀察組 治療前23.97±6.5458.05±11.3638.67±9.75 治療后7.46±3.67?#25.85±7.31?#17.30±8.57?#對(duì)照組 治療前25.62±5.7660.43±17.6139.51±5.52 治療后13.56±3.66?31.34±11.85?20.73±6.46?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 2組患者療效比較 觀察組有效率為89.13%(41/47)略高于對(duì)照組的80.85%(38/47)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組療效比較 n=47,例

2.4 2組患者H.pylori清除率及再感染比較 治療后2組H.pylori清除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；6個(gè)月及12個(gè)月隨訪時(shí)，觀察組再感染率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者H.pylori清除率及再感染比較 %(例)

2.5 2組患者復(fù)發(fā)率比較 隨訪6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)，觀察組潰瘍復(fù)發(fā)率分別為10.64%(5/47)、27.66%(13/47)；對(duì)照組分別為19.15%(9/47)、36.17%(17/47)；觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，胃酸分泌過(guò)多，H.pylori感染、胃黏膜保護(hù)作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環(huán)節(jié)，胃排空延緩和膽汁反流、遺傳、藥物、環(huán)境和精神因素等均是消化性潰瘍的損害因素，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易反復(fù)發(fā)作，故病程較長(zhǎng)[10]。H.pylori是一種常見(jiàn)的消化性潰瘍致病因素，其分泌產(chǎn)生尿素酶等毒性物質(zhì)可刺激多種炎性因子釋放，誘發(fā)機(jī)體局部免疫，引發(fā)宿主免疫應(yīng)答介導(dǎo)的胃黏膜損傷和胃酸分泌異常，是導(dǎo)致潰瘍發(fā)病、發(fā)展甚至復(fù)發(fā)的重要因素[11。因此，根除H.pylori已成為消化性潰瘍治療中的關(guān)鍵所在。近年來(lái)，隨著抗生素廣泛使用甚至濫用，H.pylori對(duì)抗生素耐藥性增強(qiáng)，導(dǎo)致H.pylori感染治療失敗，為臨床治療消化性潰瘍失敗的常見(jiàn)原因。為了提高H.pylori清除率，各種新的替代治療方案不斷出現(xiàn)。臨床上針對(duì)此類疾病目前已經(jīng)有了較為成熟的治療方案，其中鑲嵌療法通過(guò)改變患者的服藥時(shí)間和服藥次數(shù)，從而改變藥物與H.pylori 的接觸時(shí)間，改變H.pylori 的生存環(huán)境，不僅能降低細(xì)菌負(fù)荷量，還能克服克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥，效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法和序貫療法，但無(wú)法規(guī)避此類疾病復(fù)發(fā)率高的現(xiàn)象[12]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，消化性潰瘍屬“痞滿”“胃脘痛”范疇，《素問(wèn)》指出“”邪之所湊，其氣必虛?！?。氣滯、濕熱、血瘀屬實(shí)，陽(yáng)虛、陰虛、氣虛為虛，病位主要在肝、脾、胃。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生可受情志失調(diào)、飲食不節(jié)、及外邪傷胃等多種影響。H.pylori為外來(lái)邪氣，“濕熱”既是H.pylori感染的外在因素，又是其賴以生長(zhǎng)、繁殖的內(nèi)在環(huán)境，有助于H.pylori的感染、繁殖及擴(kuò)散。脾胃濕熱證是濕熱邪氣最為亢盛、邪正交爭(zhēng)最為劇烈的階段，此時(shí)H.pylori 因子活躍，菌數(shù)量多，密度值高，定植作用強(qiáng)，致使清除率不足，疾病反復(fù)發(fā)作。因此，本研究在辨證的基礎(chǔ)上針對(duì)濕熱，加用中藥健脾清熱方治療H.pylori陽(yáng)性的消化性潰瘍患者。本研究結(jié)果顯示，接受健脾清熱方治療的觀察組治療后，其胃脘疼痛、口干口苦、身重困倦、食少納呆及黏膜炎癥積分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，H.pylori清除率高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明患者的癥狀改善更加顯著。該方以健脾利濕，清熱解毒兼理氣活血為組方原則，黃芪、黨參健脾補(bǔ)氣；柴胡疏肝理氣，白芍養(yǎng)陰柔肝，二者伍用，剛?cè)嵯酀?jì)，疏肝和血，理氣止痛，升陽(yáng)斂陰，理肝脾、調(diào)中宮而消痞滿，加香附增疏肝理氣止痛等療效；白術(shù)、茯苓健脾燥濕，補(bǔ)中益氣，實(shí)土以利木氣升達(dá)；海螵蛸制酸止痛，收斂止血,收濕斂瘡；厚樸健胃消食、下氣寬中、燥濕消痰；黃芩、黃連、蒲公英、大黃清熱瀉火解毒、燥濕散結(jié)；丹參、牡丹皮活血化瘀、涼血散瘀止痛；甘草為使藥，和中緩急，調(diào)和諸藥；諸藥合用，可達(dá)健脾和胃，清熱利濕、活血化瘀，益氣扶正之效。

炎性反應(yīng)可存在潰瘍?nèi)?，受到黏膜炎癥影響，患者炎性因子大量分泌，可作為病情及預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。研究證明，消化性潰瘍患者血清中CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子與病情成正相關(guān)性，且H.pylori陽(yáng)性患者血清IL-2、IL-6、IL-8、hs-CRP及TNF-α水平顯著的高于陰性患者，可作為衡量藥物治療胃潰瘍效果的有效指標(biāo)[13]。H.pylori感染可誘導(dǎo)消化道黏膜上皮細(xì)胞形成以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的炎性反應(yīng)，中性粒細(xì)胞釋放IL-6炎性介質(zhì)導(dǎo)致胃液、血清IL-6水平升高。TNF-α由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性因子，可促進(jìn)IL-1、IL-6等其他炎性細(xì)胞因子包括的繼發(fā)性釋放，通過(guò)其炎性反應(yīng)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，參與微血管病變，并引起中性粒細(xì)胞活化，急性期蛋白生成，凝血過(guò)程啟動(dòng)，產(chǎn)生小血管內(nèi)凝血，影響?zhàn)つぱ豕┙o加劇損傷，甚至形成潰瘍，是引起潰瘍形成的烈性介質(zhì)，在胃黏膜損傷過(guò)程中發(fā)揮作用；能擴(kuò)張微血管，增加其通透性增加，誘發(fā)炎性反應(yīng)，損傷十二指腸黏膜保護(hù)屏障[14]。CRP是急性反應(yīng)蛋白，其陽(yáng)性率高和濃度上升是各種原因引起的炎癥組織損傷的靈敏指標(biāo),也是判斷相關(guān)疾病病情輕重程度與健康的重要提示。姚莉亞等[15]研究證實(shí)，年青人單純消化性潰瘍患者的血清CRP水平顯著高于同齡健康對(duì)照組,潰瘍活動(dòng)期CRP即大幅度增高，靜止期及追蹤半年后明顯降低，CRP水平與潰瘍的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究中觀察組的炎性因子水平較低，說(shuō)明觀察組患者的抗炎治療效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。本研究隨訪6個(gè)月、12個(gè)月顯示，觀察組H.pylori復(fù)發(fā)率及潰瘍復(fù)發(fā)率均較低(P<0.05)。

綜上所述，鑲嵌療法聯(lián)合中藥可以有效改善H.pylori陽(yáng)性消化性潰瘍患者的臨床癥狀，提高H.pylori根除率，改善機(jī)體炎性因子水平，療效更持久，潰瘍復(fù)發(fā)率與H.pylori再次感染率更低，值得推廣。