右美托咪定用于瓣膜置換術(shù)患者對(duì)認(rèn)知功能及麻醉藥物用量的影響

巫紹汝 張娟 金曉菲

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指患者術(shù)后發(fā)生與認(rèn)知功能改變相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格改變、社交能力及記憶受損等，與年齡、藥物、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)及麻醉等因素密切相關(guān)，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，甚至更長(zhǎng)時(shí)間，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯該p害，嚴(yán)重影響預(yù)后及生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報(bào)道心臟手術(shù)POCD的發(fā)生率顯著高于其他手術(shù)，可達(dá)7%～61%[1,2]。右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑,因具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛且不抑制呼吸，同時(shí)抗交感、抑制機(jī)體應(yīng)激及炎性反應(yīng)等作用，目前已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉及重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域。研究表明其可改善非心臟手術(shù)早期術(shù)后認(rèn)知功能，減少POCD的發(fā)生[3,4]。本研究探討右美托咪定用于體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)患者對(duì)認(rèn)知功能及麻醉藥物用量的影響，并觀察不同給藥麻醉誘導(dǎo)前負(fù)荷劑量與麻醉前誘導(dǎo)負(fù)荷劑量+術(shù)中維持泵注給藥兩者之間的差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2013年5月至2014年2月?lián)衿隗w外循環(huán)下行瓣膜置換術(shù)患者45例，性別不限，年齡18～65歲，ASA Ⅱ～Ⅲ級(jí)，NYHA Ⅱ～Ⅲ級(jí)，EF值≥40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩或房室傳導(dǎo)阻滯者、嚴(yán)重高血壓或血壓控制不佳者、腦血管疾病或精神異常者、肝腎功能嚴(yán)重異常者、長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物者、存在藥物及血制品過(guò)敏史者、術(shù)前評(píng)估認(rèn)知功能障礙者、拒絕或者不能配合問(wèn)卷評(píng)分者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 分組及處理 患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為右美托咪定組(D1組)、右美托咪定組(D2組)、空白組(C組)，每組15例。所有穿刺操作及用藥由同一名高年資麻醉主治醫(yī)師完成，另外一名麻醉醫(yī)師單獨(dú)采集數(shù)據(jù)及術(shù)后認(rèn)知功能評(píng)估，藥物由單獨(dú)一名麻醉護(hù)士配置，兩名麻醉醫(yī)生均不知道具體分組情況。

1.3 麻醉方法 患者術(shù)前常規(guī)肌內(nèi)注射嗎啡0.1 mg/kg，入室后吸氧、心電監(jiān)護(hù)、BIS監(jiān)測(cè)，開(kāi)放上肢外周靜脈，局麻下行左橈動(dòng)脈及右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，按照分組情況，D1組在麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5 μg/kg(用0.9%氯化鈉溶液稀釋至50 ml)泵注時(shí)間15 min，接著術(shù)中維持泵注等容量0.9%氯化鈉溶液至手術(shù)結(jié)束；D2組用藥在D1組負(fù)荷劑量的基礎(chǔ)上術(shù)中持續(xù)維持泵注右美托咪定0.5 μg·kg-1·h-1至術(shù)畢；C組泵注等容量的0.9%氯化鈉溶液。3組患者在負(fù)荷劑量泵注結(jié)束后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，首先以1 mg/s的速度泵注異丙酚至BIS值為60時(shí)記錄用量，術(shù)中采用復(fù)合七氟烷+異丙酚+芬太尼+維庫(kù)溴銨維持，控制BIS值為40～60，復(fù)溫時(shí)用小劑量腎上腺素及硝酸甘油持續(xù)泵注。

1.4 觀察指標(biāo) 術(shù)前1 d(T0)、術(shù)后第1(T1)、4(T2)、7天(T3)采用蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)分量表(MoCA)評(píng)分，該量表可從交替連線測(cè)驗(yàn)、視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、句子復(fù)述詞語(yǔ)流暢性、抽象、延遲回憶和定向這11項(xiàng)檢查內(nèi)容對(duì)人的8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域(包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力)進(jìn)行評(píng)估，由同一名麻醉醫(yī)師短期培訓(xùn)后單獨(dú)操作，總分30分，≥26分為正常，20～25分為輕度認(rèn)知功能障礙，<20分為顯著認(rèn)知功能障礙。并記錄術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生情況、麻醉藥物(異丙酚、芬太尼)用量。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基本情況 本研究共納入45例患者，中途無(wú)退出及失訪情況。3組患者年齡、性別比、體重、EF值、轉(zhuǎn)流時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、心功能分級(jí)、手術(shù)類型等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組有2例、D1組與D2組各1例患者，在術(shù)后第1天因未拔出氣管導(dǎo)管而未能進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分。見(jiàn)表1。

表1 3組患者基本情況 n=15

2.2 3組患者麻醉藥物用量比較 D2組芬太尼用量較C組明顯減少(P<0.05)；D1組與D2組異丙酚的誘導(dǎo)用量及總用量顯著少于C組(P<0.05)，且D2組異丙酚總用量較D1組明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別芬太尼(μg/kg)異丙酚(誘導(dǎo),mg/kg)異丙酚(總量,mg)C組 22.5±2.51.49±0.40601±141D1組20.6±3.60.87±0.28?487±93? D2組18.5±4.2?0.78±0.27?397±107?#

注：與C組比較,*P<0.05；與D1組比較,#P<0.05

2.3 3組患者認(rèn)知功能比較 D2組在術(shù)后1 d時(shí)MoCA評(píng)分顯著高于C組(P<0.05)，3組患者在術(shù)后第1、4天MoCA評(píng)分組內(nèi)較術(shù)前基礎(chǔ)值比較均明顯下降(P<0.05)，術(shù)后第4、7天MoCA評(píng)分組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D2組在術(shù)后第1天輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生顯著少于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，3組患者術(shù)后第4、7天認(rèn)知功能障礙發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3、4，圖1。

表3 3組患者認(rèn)知功能MoCA評(píng)分比較 n=15,分,

注：與C組比較,*P<0.05；與術(shù)前基礎(chǔ)值比較,#P<0.05

表4 3組患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況 例數(shù)/總例數(shù)

注：與C組比較,*P<0.05

圖1 3組患者認(rèn)知功能MoCA量表評(píng)分

3 討論

術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生可嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)，導(dǎo)致住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用增加，降低生活質(zhì)量等不利后果，研究表明其發(fā)生是多方面因素相互影響、共同作用的結(jié)果，年齡是當(dāng)前唯一被公認(rèn)為術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的確定性高危因素，可能機(jī)制由于衰老導(dǎo)致中樞膽堿能系統(tǒng)退化及功能減退，對(duì)麻醉藥物的敏感性及閾值改變，造成術(shù)后認(rèn)知功能障礙[5]，有研究表明，炎性反應(yīng)與皮質(zhì)醇的大量分泌和術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生也有著密切聯(lián)系[6,7]，手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體炎癥非特異性免疫反應(yīng)，分泌大量炎性因子[8]，進(jìn)一步激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系統(tǒng)，導(dǎo)致皮質(zhì)醇的合成和釋放增加，損傷與人記憶相關(guān)的海馬結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致認(rèn)知功能改變[9]。

右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，其通過(guò)與α2AR受體結(jié)合介導(dǎo)一系列重要的生理應(yīng)答及藥理學(xué)效應(yīng)。α2AR具有α2A、α2B、α2C三種不同亞型，分布于全身不同部位，激動(dòng)后產(chǎn)生不同作用。其通過(guò)作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)α2AR，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用，研究表明，右美托咪定可通過(guò)作用于引發(fā)并維持自然非快速眼動(dòng)睡眠(NREM)起重要作用的特殊區(qū)域，模擬腦內(nèi)NREM[8]。右美托咪定還具有鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制主要包括作用于脊髓后角突觸前和中間神經(jīng)元突觸后膜的α2AR，使細(xì)胞超極化，抑制疼痛信號(hào)向大腦傳導(dǎo)；作用于腦干藍(lán)斑核的α2AR，終止疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)；通過(guò)抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路突觸前膜的P物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放；還可以直接阻滯外周神經(jīng)C纖維和Aδ纖維，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。研究表明，右美托咪定可能通過(guò)激動(dòng)突觸后膜α2受體，抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮，更好維持循環(huán)穩(wěn)定，減輕機(jī)體手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)程度，激活膽堿能抗炎通路，減少炎性介質(zhì)釋放及皮質(zhì)醇分泌，從而改善術(shù)后認(rèn)知功能，減少POCD的發(fā)生，具體作用機(jī)制的研究是當(dāng)前熱點(diǎn)之一[10,11]。

術(shù)后認(rèn)知障礙的診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要以神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分的模式，MMSE和MoCA是目前較為常用的評(píng)分量表，國(guó)內(nèi)以MMSE居多，但近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，MoCA較MMSE在早期及輕度認(rèn)知功能障礙的診斷方面有更高的敏感度[12,13]，因此本研究采用MoCA量表。為探討右美托咪定對(duì)認(rèn)知功能的影響，本研究中除認(rèn)知功能評(píng)分外，將POCD的發(fā)生按評(píng)分歸為輕度與重度兩類，結(jié)果顯示，D2組在術(shù)后1 d時(shí)的MoCA評(píng)分顯著高于C組，且在術(shù)后1 d輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生顯著少于C組，與一篇納入13項(xiàng)研究(1 347例患者)關(guān)于非心臟手術(shù)老年患者全麻術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)的Meta分析中術(shù)后1 d的結(jié)論[14]一致，但D1組與C組組間比較卻無(wú)明顯差異性，結(jié)合術(shù)中芬太尼及異丙酚的用量結(jié)果，側(cè)面反映負(fù)荷+維持劑量泵注右美托咪定較單純負(fù)荷劑量能更好的凸顯臨床效果。研究中術(shù)后第4、7天的MoCA評(píng)分及POCD的發(fā)生組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生高峰期為術(shù)后1～3 d相關(guān)，研究中進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估也顯示3組患者在術(shù)后第1、4天的MoCA評(píng)分組內(nèi)較術(shù)前基礎(chǔ)值相比均明顯下降。本研究探討右美托咪定不同給藥之間的差異，并將術(shù)后認(rèn)知功能障礙按照程度不同分層，能更好得比較右美托咪定對(duì)于術(shù)后認(rèn)知功能的影響，局限之處在于納入樣本量偏少，期待多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究佐證。然而術(shù)后持續(xù)泵注右美托咪定是否會(huì)更有利于改善認(rèn)知功能，針對(duì)高齡患者是否有更顯著的臨床效果，需要后續(xù)進(jìn)一步分析探討。

全身麻醉需要對(duì)意識(shí)轉(zhuǎn)換、術(shù)中知曉、蘇醒時(shí)間等進(jìn)行更精準(zhǔn)、科學(xué)的監(jiān)測(cè)。因?yàn)閷⒈O(jiān)測(cè)腦部狀態(tài)與常規(guī)臨床參數(shù)指標(biāo)結(jié)合起來(lái)，可以更合理的平衡麻醉鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用，腦電雙頻指數(shù)(BIS)是公認(rèn)的評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜程度的腦部監(jiān)測(cè)指標(biāo)，能較好反應(yīng)大腦皮質(zhì)功能狀態(tài)的變化，對(duì)預(yù)測(cè)體動(dòng)，術(shù)中知曉以及意識(shí)的消失和恢復(fù)都具有一定的靈敏度，目前已廣泛用于判斷麻醉下鎮(zhèn)靜深度和意識(shí)狀態(tài)，BIS是結(jié)合了腦電波形中頻率、幅值的無(wú)量綱參數(shù)，其腦電雙頻分析是通過(guò)定量分析腦電圖各成分之間相位偶聯(lián)關(guān)系而確定信號(hào)的二次非線性特性和偏離正態(tài)分布的程度。由于雙頻譜是復(fù)數(shù)值難于被理解，故將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐子谂R床應(yīng)用的簡(jiǎn)單指數(shù)形式BIS。BIS是通過(guò)變量線性結(jié)合產(chǎn)生的一種單變量指數(shù)，同時(shí)包括頻率、波幅和位相三種特性，能準(zhǔn)確測(cè)定大腦神經(jīng)生理改變，研究表明，BIS值與異丙酚、咪達(dá)唑侖、七氟醚等多種麻醉藥物的血藥濃度均有良好的相關(guān)性[15]，另有研究表明，BIS還可監(jiān)測(cè)α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)靜水平[16]。BIS的數(shù)值范圍0～100，0代表等電位腦電，100代表完全清醒腦電，數(shù)值越大表示麻醉越淺；相反，數(shù)值越小表示麻醉越深。Struys等[17]認(rèn)為BIS值86～100表示處于正常狀態(tài)，66～85表示處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，40～65表示處于麻醉狀態(tài)，<40可能呈現(xiàn)爆發(fā)抑制狀態(tài)，Glass等[15]為手術(shù)期間維持麻醉鎮(zhèn)靜深度的BIS值應(yīng)在40～60，因此我們采用BIS值達(dá)到60時(shí)作為觀察異丙酚誘導(dǎo)用量的臨界點(diǎn)。本結(jié)果顯示，D1組與D2組異丙酚的誘導(dǎo)用量及總用量顯著少于C組，可能機(jī)制為右旋美托咪定發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用的藥理機(jī)制，與異丙酚激動(dòng)GABA受體介導(dǎo)不同，因此相互間產(chǎn)生協(xié)同作用，從而達(dá)到減少異丙酚用量。另外還觀察到D2組芬太尼用量明顯少于C組，可能機(jī)制為右美托咪定激動(dòng)脊髓后角α2受體抑制感覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)如P物質(zhì)的釋放，并與膽堿能嘌呤能及五羥色胺疼痛系統(tǒng)相互作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛機(jī)制和阿片類藥物不同，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛協(xié)同作用有關(guān)[18]。

綜上所述，右美托咪定麻醉誘導(dǎo)前負(fù)荷劑量加術(shù)中持續(xù)維持泵注給藥用于體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)患者可更好的改善術(shù)后認(rèn)知功能，減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，減少術(shù)中麻醉藥物用量。